沈若霞,楊麗春,羅曉茂,年英華,唐麗娜,陳琴,羅俊*,呂志紅,程印蓉
1.昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院(云南省腫瘤醫(yī)院超聲科),云南昆明 650118;2.福建省腫瘤醫(yī)院超聲科,福建福州 350014;3.四川省人民醫(yī)院超聲科,四川成都 610072;4.黃石中心醫(yī)院,湖北黃石 435000;5.成都市第一人民醫(yī)院超聲科,四川成都 610071;
超聲在乳腺癌的篩查與診斷中具有重要作用,但由于目前應用的超聲乳腺影像報告和數據系統(tǒng)(breast imaging and reporting data system,BI-RADS)分類主要依據病灶的形態(tài)學信息,缺乏對鑒別良惡性非常重要的微灌注指標評估,致使患者暴露于較高的假陽性、過度診斷以及不必要的穿刺活檢中。超聲造影可實時反映病灶的微灌注特征,但哪些超聲造影定性特征對鑒別診斷有價值一直存在爭議[1-2]。本研究基于國內目前正在進行的乳腺結節(jié)超聲造影多中心研究數據進行回顧性分析,探討乳腺良、惡性結節(jié)鑒別診斷中有價值的乳腺超聲造影定性特征。
1.1 研究對象 回顧性分析2015年8月-2017年3月國內8家醫(yī)院接受乳腺超聲造影檢查的1056例患者,共1074個乳腺病灶的超聲造影資料。其中云南省腫瘤醫(yī)院286例,福建省腫瘤醫(yī)院230例,四川省人民醫(yī)院168例,黃石中心醫(yī)院113例,成都市第一人民醫(yī)院96例,云南省曲靖市第一人民醫(yī)院72例,延安大學附屬醫(yī)院55例,空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院54例。1056例患者均為女性,年齡 16~84歲,平均(44.84±11.05)歲;病灶直徑 5~40 mm,平均(17.93±8.74)mm。納入標準:經常規(guī)超聲診斷為BIRADS 4類及5類,且患者同意最終經穿刺或手術獲得病理診斷。排除標準:妊娠期、哺乳期及年齡<14歲的患者;乳腺病灶治療后、經常規(guī)超聲診斷為 BIRADS 4類以下及6類的患者,病灶最大徑<5 mm和最小徑>40 mm的患者。所有患者均簽署超聲造影知情同意書,且最終均經粗針穿刺活檢或手術病理確診。
1.2 儀器與造影劑 采用 GE公司 LOGIQ-E9,百盛公司 Mylab90、Twice型,Philips iU22和IUElite型彩色多普勒超聲顯像儀。分別采用M6-15(6~15 MHz)、LA523(4~13 MHz)、L12-5(5~12 MHz)常規(guī)超聲檢查探頭,9L(9 MHz)、LA522(7 MHz)、L9-3(3~9 MHz)超聲造影探頭。機械指數為 0.05~0.07。超聲造影劑選用聲諾維(SonoVue,Bracco公司)。使用時將25 mg凍干粉與5 ml生理鹽水配置成六氟化硫微泡混懸液,人工振蕩搖勻后,抽吸4.8 ml混懸液經肘靜脈團注,繼而以10 ml生理鹽水快速沖管。
1.3 檢查方法 選擇乳腺病灶內伴粗大血管、血流豐富或形態(tài)不規(guī)則切面作為造影觀察切面,避開腫塊內含有粗大鈣化后方伴聲影及囊性部分較多的切面,并于病灶兩側留取足夠的乳腺正常腺體組織作為對比。選擇超聲造影雙幅對比模式。儲存乳腺造影灌注過程,0~40 s保持同一切面穩(wěn)定不動,然后動態(tài)全面掃查整個病灶及其周圍組織至60~120 s。待造影結束后,運用時間-強度曲線(time-intensity curves,TIC)分析軟件對前 40 s進行分析,繪制 TIC,肉眼觀察輔以TIC客觀判定病灶的增強模式。
1.4 圖像分析 所有圖像均由 2名高年資超聲醫(yī)師從以下10個方面共同評價乳腺病灶的超聲造影特征,包括:①增強時相(快進、同進、慢進);②增強強度(高增強、等增強及低增強);③增強順序(向心性及非向心性);④增強后病灶形態(tài)(規(guī)則、不規(guī)則及難以分辨);⑤增強后病灶的邊緣(清楚、不清楚及難以分辨);⑥增強后病灶的范圍(擴大、不變、縮小及難以分辨),增強后病灶最大徑線變化>2 mm,判定為范圍發(fā)生改變;⑦增強均勻性(均勻、不均勻);⑧增強后充盈缺損,充盈缺損指除常規(guī)灰階超聲所示病灶內明確液性成分區(qū)及粗大鈣化后方伴聲影區(qū)外,造影后出現的病灶內無造影劑灌注區(qū)(圖1);⑨蟹足征,指造影后病灶周圍出現由內向外發(fā)出的放射狀、蟹足樣高增強表現(圖2);⑩滋養(yǎng)血管征,指增強早期,病灶周邊及內部出現的早于腺體實質、且明顯高增強的粗大血管。
圖1 女,37歲,黏液腺癌,增強后乳腺病灶充盈缺損。常規(guī)灰階超聲示右乳低回聲病灶(M,A);超聲造影示增強后病灶內充盈缺損區(qū)(箭,B)
圖2 女,33歲,浸潤性導管癌,乳腺病灶超聲造影蟹足征。常規(guī)灰階超聲示左乳內低回聲病灶(M,A);超聲造影示增強后病灶周圍出現放射狀高增強影呈蟹足征(箭,B)
1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 17.0軟件,計量資料以±s表示。以病理診斷結果為“金標準”,將1074個乳腺病灶分為良性組和惡性組。采用χ2檢驗對兩組病灶的超聲造影特征進行統(tǒng)計分析,比較乳腺良、惡性病灶的超聲造影特征的差異;同時以病理診斷結果為因變量,10項超聲造影特征為自變量,采用向前逐步似然比法建立Logistic回歸模型,對10項超聲造影特征進行二分類的Logistic 回歸分析,得出與病理結果最為相關的超聲造影特征。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 良、惡性乳腺病灶超聲造影特征與病理對照結果1074個乳腺病灶有明確的粗針穿刺活檢或手術切除病理結果,其中良性病灶603個,惡性病灶471個。超聲造影10項定性增強特征除增強順序外,其余9項超聲造影特征在良、惡性病灶間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(表1)。
表1 良、惡性乳腺病灶超聲造影增強形態(tài)特征模式比較[n(%)]
2.2 乳腺病灶超聲造影特征的 Logistic回歸分析結果 二分類的Logistic回歸分析顯示,增強強度、增強后病灶范圍、增強均勻性、增強后病灶形態(tài)及蟹足征這5項超聲造影特征進入方程(表2)。
表2 乳腺病灶超聲造影特征的Logistic回歸分析結果
腫瘤微血管密度(microvessel density,MVD)作為評價乳腺惡性腫瘤的重要獨立危險因素,已成為目前評價乳腺腫瘤血管生成的“金標準”,是近年研究的熱點[3]。超聲造影可以實時顯示病灶的微血管灌注情況,已成熟應用于肝臟局灶性結節(jié)的鑒別診斷[4-5],但在乳腺病灶鑒別診斷中的應用價值仍有爭議。本研究通過回顧性分析乳腺病灶的超聲造影特征,探討對乳腺良、惡性病變鑒別診斷有價值的超聲造影特征。本研究結果發(fā)現,超聲造影后乳腺病灶的高增強、增強范圍擴大、不均勻性增強及增強后病灶形態(tài)的不規(guī)則及蟹足征的出現,此5項超聲造影特征與乳腺病灶的惡性幾率相關。與增強強度相比,其余4項超聲造影特征與乳腺惡性病灶的發(fā)生幾率更為相關,與既往文獻并不完全相同[6-7],其原因可能為乳腺惡性腫瘤的增強強度與MVD呈正相關[8-9]。乳腺惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展過程中分泌大量血管活性因子,直接或間接地作用于血管內皮細胞[10],打破了機體自身的血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡,導致腫瘤自身新生血管的大量生成,腫瘤的單位MVD明顯增加。超聲造影后多表現為高增強。
乳腺惡性病灶自身微血管形成的同時,向周圍間質分泌表達大量的血管活性因子,導致周圍間質微環(huán)境改變,包括細胞外基質的降解、趨化因子和細胞因子的過度表達[11],間質大量新生腫瘤血管生成,癌細胞向間質浸潤,引起周圍纖維結締組織的反應性增生,構成灰階所示的強回聲暈[12],與既往研究相似,本研究顯示,乳腺惡性病灶超聲造影后病灶范圍較灰階顯示病灶區(qū)域擴大,部分擴大范圍超過灰階所示強回聲暈范圍[13-14]。與強回聲暈的范圍判定相比,超聲造影后更易判定病灶的真實大小、邊界和浸潤范圍。惡性腫瘤自身新生血管的無序快速生長、大量動靜脈瘺及部分血管內癌栓的形成,致靜脈回流受阻;腫瘤血管內徑粗細不均、腫瘤細胞的無序增長、沿導管的浸潤方式以及向間質的浸潤生長,導致超聲造影后乳腺惡性腫瘤形態(tài)的不規(guī)則性、增強后內部的不均勻性以及蟹足征的特征。
本研究中,增強時相、增強順序、充盈缺損、滋養(yǎng)血管及增強后邊界5項超聲造影特征未進入方程,提示此5項超聲造影特征在乳腺良性病灶中也存在一定的表現幾率,良、惡性病灶間有重疊,也體現了乳腺良、惡性病灶微循環(huán)狀態(tài)的多樣性[15]。乳腺病灶從普通導管上皮增生發(fā)展到非典型增生、導管原位癌最終至浸潤性癌是一個漫長而復雜的過程。處于不同階段的乳腺病灶表現出不同的形態(tài)學及微血管特征,其周圍微環(huán)境也隨之出現不同的改變[16-17]。尤其對增生性病變(如增生活躍的纖維腺瘤、腺病、導管內乳頭狀瘤、葉狀腫瘤)及炎性病灶,常表現為快進、高增強的類似惡性造影特征。
本研究僅判斷滋養(yǎng)血管有無該項超聲造影特征,并未進一步分析其分布特點。因此,對于纖維腺瘤、導管內乳頭狀瘤及良性葉狀腫瘤必然存在滋養(yǎng)血管的惡性造影征象。但良、惡性病灶血管在形態(tài)、走行及分布上存在較大差別。故本研究認為除判斷有無滋養(yǎng)血管外,還應增加到對周圍血管征的描述,細化血管整體特征,或能有新的發(fā)現值得進一步研究。乳腺惡性病灶進入血管期后,腫塊快速增大,內部區(qū)域相對供血不足,導致片狀壞死灶的出現,但本研究充盈缺損未能進入方程,其原因為,盡管本研究中明確規(guī)定常規(guī)二維超聲所示病灶內明確液性成分不能視為充盈缺損區(qū)域,但當囊液黏稠或導管內液體透聲不佳,炎性病灶的黏稠膿性液體產生時,常規(guī)灰階超聲難以分辨液性與實性,仍會選擇這些切面行超聲造影;此外,較大的乳腺惡性病灶中更易出現壞死,而本研究中病灶的平均大小不到2 cm,導致惡性病灶出現壞死的例數較少。最后,對于增強順序和增強后邊界此2項超聲造影特征,在判定上主觀性較強,分中心保持較高的一致性也相對困難,產生統(tǒng)計偏差的可能性較大。
本研究的局限性為:①本研究數據由國內多家醫(yī)院共同完成,盡管所有參與超聲醫(yī)師均具備一定的乳腺超聲造影經驗,且經過判讀培訓,但對于乳腺超聲特征判定的一致性仍有待進一步提高,本多中心研究前期階段觀察者間的一致性為 0.672[16];②乳腺超聲造影目前僅能顯示關注的二維切面,無法獲取立體的血管構架,本研究為了造影定量分析的準確性,要求前40 s保持同一切面固定不動,因而可能漏取其余切面的重要造影特征,對滋養(yǎng)血管的判定也有局限性。
總之,乳腺超聲造影能夠較為客觀地反映乳腺病灶的微灌注情況。高增強、增強后范圍擴大、增強不均勻、形態(tài)不規(guī)則及出現蟹足征5項超聲造影特征可以作為二維灰階超聲難以判斷的 BI-RADS 4類病灶進一步鑒別診斷的依據。但造影特征不能作為惡性風險的獨立判斷指標,良、惡性病灶間存在重疊。結合多種增強模式的預測模型綜合評估對準確評估至關重要,且診斷醫(yī)師對超聲造影的判定需要經過系統(tǒng)培訓。