內(nèi)鏡經(jīng)胃方式對(duì)比外科方式治療感染壞死性胰腺炎的Meta分析*

羅德，蘇松，劉向東，杜鵑，劉江，陳鑫培，周鵬程，李波

（1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科，四川 瀘州 646000；2. 四川省雅安市漢源縣唐家鄉(xiāng)衛(wèi)生院 全科，四川 雅安 625300）

急性胰腺炎是一種常見但具有潛在致死性的疾病，近年來發(fā)病率呈上升趨勢[1]。其中，大約20.0%的急性胰腺炎在病程中會(huì)發(fā)展為壞死性胰腺炎，約30.0%的胰腺或胰周壞死組織會(huì)繼發(fā)感染，即感染壞死性胰腺炎（infected necrotizing pancreatitis，INP）[1-2]。INP是急性胰腺炎的嚴(yán)重并發(fā)癥，這使得急性胰腺炎預(yù)后惡化，通常需要進(jìn)行外科干預(yù)，傳統(tǒng)的方法是行開腹壞死組織清除術(shù)以徹底去除感染的壞死組織[3-6]。近年來，經(jīng)皮穿刺置管引流術(shù)和視頻輔助下腹膜后清創(chuàng)術(shù)等一些微創(chuàng)外科手術(shù)逐漸取代了創(chuàng)傷極大的開腹手術(shù)。然而，所有外科方法（surgical approach，SA）仍具有較高的并發(fā)癥（15.0%～95.0%）和死亡率（11.0%～39.0%）[7-13]。20年前BARON和SEIRERT等[14-15]首次報(bào)道了內(nèi)鏡下經(jīng)胃穿刺引流術(shù)成功治療胰腺壞死后，內(nèi)鏡下經(jīng)胃方式（endoscopic transgastric approach，ETA）在INP治療中的應(yīng)用日益廣泛。ETA包括內(nèi)鏡下穿刺引流術(shù)和內(nèi)鏡下壞死組織清創(chuàng)術(shù)。理論上，ETA通常在清醒鎮(zhèn)靜下進(jìn)行，不需要全身麻醉，能夠減少全身麻醉帶來的炎癥反應(yīng)和手術(shù)創(chuàng)傷帶來的相關(guān)并發(fā)癥。有研究提示[16-18]，ETA的治療成功率可達(dá)到80.0%左右，并發(fā)癥低于SA。因此，文本擬通過系統(tǒng)地分析比較ETA和SA在治療INP中的有效性和安全性，為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索相關(guān)的數(shù)據(jù)庫（Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫）。英文檢索詞包括：“necrotizing pancreatitis”“infected necrosis”“walled off necrosis”“walled-off pancreatic necrosis”“endoscopy”“endoscopic drainage”“endoscopic necrosectomy surgical”“surgical necrosectomy”“open necrosectomy”“debridement，drainage”；中文檢索詞包括：壞死性胰腺炎、感染壞死性胰腺炎、內(nèi)鏡、內(nèi)鏡引流術(shù)、內(nèi)鏡清創(chuàng)術(shù)、經(jīng)皮穿刺置管引流術(shù)和視頻輔助下腹膜后清創(chuàng)術(shù)。檢索2000年1月－2018年3月公開發(fā)表的關(guān)于ETA與SA治療INP對(duì)比研究的所有中英文文獻(xiàn)，對(duì)檢索到的文獻(xiàn)嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，同時(shí)人工檢索所納入的研究及其參考文獻(xiàn)，對(duì)于重復(fù)的文獻(xiàn)取其中最新的1篇。

1.2 文獻(xiàn)納入

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者為INP；②干預(yù)措施包括內(nèi)鏡經(jīng)胃引流術(shù)、內(nèi)鏡下胰腺壞死組織清除術(shù)和內(nèi)鏡升階梯療法；③對(duì)照措施包括：經(jīng)皮穿刺置管引流術(shù)、視頻輔助下腹膜后壞死組織清除術(shù)、開腹胰腺壞死組織清除術(shù)和外科升階梯療法；④結(jié)果指標(biāo)：文獻(xiàn)至少包含一項(xiàng)以下結(jié)果指標(biāo)：治療成功率、死亡率、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、住院時(shí)間、新發(fā)器官衰竭、出血、空腔器官穿孔和胰瘺；⑤研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）或回顧性隊(duì)列研究（retrospective cohort study，RCS）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者為慢性胰腺炎或復(fù)發(fā)的急性胰腺炎；②患者在入組前接受過其他侵入性治療。

1.3 數(shù)據(jù)提取

兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行資料提取并交叉核對(duì)，如有分歧則通過雙方討論或征求第三位評(píng)論者的意見，數(shù)據(jù)不全時(shí)，盡可能通過與通信作者取得聯(lián)系獲得。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚等6個(gè)不同的方面，使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的工具[19]評(píng)估RCT的方法學(xué)質(zhì)量，并用Jadad量表[20]進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)≥4分表明該RCT是相對(duì)高質(zhì)量的研究。RCS使用文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（Newcastle-Ottowa Scale，NOS）分別從研究群體的選擇、研究小組的可比性和結(jié)果評(píng)估等3個(gè)方面對(duì)研究方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，分?jǐn)?shù)≥5分表明該研究方法質(zhì)量較高[21]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)所納入的文獻(xiàn)采用Revman 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并及處理。對(duì)研究中的連續(xù)性變量及二分類變量分別采用均數(shù)差（mean difference，MD）及比值比（odds ratio，O）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)算它們的合并值及95%CI，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并用Mantel-Haenszel檢驗(yàn)法對(duì)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2表示各研究之間的異質(zhì)性。若I2≤50.0%，表明各研究結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.1），則采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50.0%，表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。如果納入研究數(shù)量超過10篇?jiǎng)t通過漏斗圖來判別可能的發(fā)表偏倚[19]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)特征質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過檢索，共找到3 368篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)1 781篇，閱讀標(biāo)題及摘要后剔除文獻(xiàn)1 564篇。對(duì)剩下的23篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后排除14篇非對(duì)照研究和3篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)。最終納入6篇文獻(xiàn)[16，22-26]，其中2篇為 RCT[16，22]，4 篇為 RCS[23-26]，總樣本量為 295 例（其中ETA組151例，SA組144例），文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。2篇RCT根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具提供的標(biāo)準(zhǔn)均被評(píng)價(jià)為高質(zhì)量文獻(xiàn)，Jadad評(píng)分均在4分以上；4篇RCS采用NOS量表進(jìn)行評(píng)估，分?jǐn)?shù)均在5分以上，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 治療成功率 3篇文獻(xiàn)[23-24，26]報(bào)道了治療成功率，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間不存在顯異質(zhì)性（P=0.750，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示：ETA組治療成功率（62/79，78.5%）與SA組治療成功率（37/66，56.1%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=1.54，95%CI：0.65～3.65，P=0.330）。見圖 2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征表Table 1 Literatures characteristics

2.2.2 死亡率 5篇文獻(xiàn)[16，22-25]對(duì)死亡率進(jìn)行了報(bào)道，異質(zhì)性分析提示存在一定的異質(zhì)性（P=0.060，I2=56.0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=0.30，95%CI：0.07～1.33，P=0.110）。見圖3。采用逐一排查法進(jìn)行敏感分析，結(jié)果提示異質(zhì)性來源于VAN這篇文獻(xiàn)[16]。在剔除導(dǎo)致異質(zhì)性產(chǎn)生的文獻(xiàn)后再次進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.800，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示：ETA組死亡率明顯低于SA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=0.12，95% CI：0.03～0.42，P=0.001）。見圖 4。

圖2 治療成功率比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of treatment success rate

2.2.3 手術(shù)總并發(fā)癥 5篇文獻(xiàn)[16，22-25]分析了術(shù)后并發(fā)癥，異質(zhì)性分析提示存在一定的異質(zhì)性（P=0.030，I2=62.0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：ETA組并發(fā)癥發(fā)生率低于SA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=0.18，95% CI：0.06～0.55，P=0.003）。見圖5。采用逐一排查法進(jìn)行敏感分析，結(jié)果提示異質(zhì)性來源于VAN這篇文獻(xiàn)[16]。在剔除導(dǎo)致異質(zhì)性產(chǎn)生的文獻(xiàn)后再次進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間不存在顯異質(zhì)性（P=0.410，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示：ETA組并發(fā)癥發(fā)生率低于SA組（O=0.13，95%CI：0.06 ～ 0.29，P=0.000）。見圖 6。

圖3 死亡率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of mortality

圖4 排除VAN文獻(xiàn)后死亡率比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of mortality after removing VAN’s study

2.2.4 新發(fā)器官衰竭 4 篇文獻(xiàn)[16，22，24-25]報(bào)道了術(shù)后新發(fā)器官衰竭，異質(zhì)性分析提示不存在異質(zhì)性（P=0.320，I2=15.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：ETA組術(shù)后器官衰竭發(fā)生率低于SA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=0.26，95% CI：0.12 ～ 0.54，P=0.000）。見圖 7。

圖5 并發(fā)癥比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of complications

圖6 排除VAN文獻(xiàn)后并發(fā)癥比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of complications after removing VAN's study

2.2.5 術(shù)后胰瘺 4 篇文獻(xiàn)[16，22-23，25]報(bào)道了術(shù)后胰瘺，異質(zhì)性分析提示不存在異質(zhì)性（P=0.940，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：ETA組胰瘺發(fā)生率低于SA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=0.09，95% CI：0.03～ 0.28，P=0.000）。見圖 8。

2.2.6 切口疝 2篇文獻(xiàn)[16，25]報(bào)道了術(shù)后切口疝的發(fā)生，異質(zhì)性分析提示不存在異質(zhì)性（P=0.450，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：ETA組術(shù)前切口疝的發(fā)生率低于SA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=0.10，95% CI：0.01～0.85，P=0.030）。見圖 9。

2.2.7 住院時(shí)間 4 篇文獻(xiàn)[16，22，24，26]報(bào)道了住院時(shí)間，異質(zhì)性分析提示無異質(zhì)性（P=0.400，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：ETA組住院時(shí)間短于SA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-17.72，95% CI：-21.30～ -14.13，P=0.000）。見圖 10。

圖7 術(shù)后器官衰竭比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of postoperative organ failure

2.2.8 出血 3 篇文獻(xiàn)[16，23，25]報(bào)道了術(shù)后出血，異質(zhì)性分析提示不存在異質(zhì)性（P=0.590，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組術(shù)后出血發(fā)生率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=0.76，95% CI：0.36 ～ 1.61，P=0.470）。見圖 11。

圖8 術(shù)后胰瘺比較的森林圖Fig.8 Forest plot of comparison of postoperative pancreatic fistula

圖9 術(shù)后切口疝比較的森林圖Fig.9 Forest plot of comparison of postoperative incisional hernia

圖10 住院時(shí)間比較的森林圖Fig.10 Forest plot of comparison of hospital stay

圖11 術(shù)后出血比較的森林圖Fig.11 Forest plot of comparison of postoperative bleeding

2.2.9 穿孔 4 篇文獻(xiàn)[16，22-23，25]報(bào)道了空腔臟器穿孔，異質(zhì)性分析提示不存在異質(zhì)性（P=0.710，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組穿孔發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O=0.56，95% CI：0.25 ～ 1.23，P=0.150）。見圖 12。

2.3 偏倚分析

由于最終僅納入6篇文獻(xiàn)，所以未作漏斗圖來評(píng)估發(fā)表偏倚。

圖12 空腔臟器穿孔比較的森林圖Fig.12 Forest plot of comparison of organ perforation in fasting

3 討論

由于傳統(tǒng)開腹壞死組織清創(chuàng)術(shù)有較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，經(jīng)皮穿刺引流術(shù)、視頻輔助腹膜后清創(chuàng)術(shù)等微創(chuàng)外科手術(shù)已經(jīng)基本取代了傳統(tǒng)開腹手術(shù)。隨著內(nèi)鏡操作設(shè)備的不斷改進(jìn)，以及臨床醫(yī)師內(nèi)鏡技術(shù)的不斷提高，ETA在INP治療中的應(yīng)用也越來越廣泛。目前，臨床上對(duì)于INP的最佳治療方案還存在爭議。因此，本研究旨在通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法客觀地比較ETA與SA在治療INP中的有效性及安全性。結(jié)果提示：ETA可安全地用于INP治療，并且與SA相比，可明顯降低患者死亡率，降低胰瘺、器官衰竭、切口疝及總并發(fā)癥的發(fā)生率，以及明顯縮短住院時(shí)間。

ETA在內(nèi)鏡超聲的引導(dǎo)下進(jìn)行操作，可以準(zhǔn)確地避開大血管，使得穿刺引流變得更加安全，并且能準(zhǔn)確定位病灶位置，使治療成功率大大提高[27]。同時(shí)，因其可以避免全麻帶來的炎癥反應(yīng)，而且還避免了腹壁切口與其相關(guān)手術(shù)應(yīng)激和并發(fā)癥發(fā)生，如：切口疝、胰瘺和傷口感染等，大大降低了患者病死率與并發(fā)癥率[16，22-25]。ETA術(shù)后器官衰竭的發(fā)生較SA明顯減少，這具有重要臨床意義，因?yàn)槠鞴偎ソ弑徽J(rèn)為是急性胰腺炎后疾病加重和死亡的主要原因之一。ETA術(shù)后器官衰竭的發(fā)生概率更低的原因可能是：①ETA通過自然腔道達(dá)到后腹膜，能夠避免腹部入路和腹膜后入路所帶來的巨大手術(shù)創(chuàng)傷；②ETA是清醒鎮(zhèn)靜下進(jìn)行，不需要全身麻醉，這能夠減輕患者的全身炎癥反應(yīng)[16，22]。胰瘺是胰腺術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，可能導(dǎo)致腹腔內(nèi)感染、出血及膿毒血癥等并發(fā)癥，也是術(shù)后患者死亡的重要原因[28]。與經(jīng)皮穿刺引流術(shù)相比，ETA通過胃后壁路徑能保證更加靠近病灶，操作空間更大，引流更加充分，并且胰液通過內(nèi)引流管進(jìn)入腸道，更加符合正常生理狀態(tài)，既避免了胰液在腹腔聚集導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，也避免了外引流導(dǎo)致的胰液丟失。切口疝是腹部手術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)生率約為2.0%～11.0%[29]。其發(fā)病常與切口感染、手術(shù)操作不當(dāng)、腹內(nèi)壓增高和其他全身性因素如營養(yǎng)不良和肥胖等有關(guān)。INP患者具有多個(gè)術(shù)后發(fā)生切口疝的高危因素，傳統(tǒng)開腹手術(shù)將帶來較高的切口疝發(fā)生率[30]。腹部手術(shù)切口疝不能自愈，而且隨著病程和年齡的增加有逐漸增大的趨勢。因此，多數(shù)患者需要接受再次手術(shù)治療，增加患者痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。ETA經(jīng)自然通道達(dá)到病灶，因其無腹部切口，從而避免了切口疝的發(fā)生。

本研究也存在以下局限性：①筆者只檢索了公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致一些以非中英文發(fā)表的文獻(xiàn)未被納入；②總體樣本量仍然相對(duì)較小，本研究共納入2項(xiàng)RCT和4項(xiàng)RCS，共295名患者；③所納入的研究中有4項(xiàng)是回顧性分析，共包含177名患者，由于患者并未隨機(jī)入組，可能導(dǎo)致選擇偏倚的產(chǎn)生，致使兩組患者術(shù)前基線水平不一致。

綜上所述，ETA用于INP治療是安全可行的。與SA相比，雖然治療成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是ETA可明顯降低患者死亡率，減少胰瘺、器官衰竭、切口疝及總并發(fā)癥的發(fā)生率，以及明顯縮短住院時(shí)間。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)ETA對(duì)INP的治療效果，仍需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)的大樣本RCT進(jìn)行驗(yàn)證。