食管癌骨轉(zhuǎn)移患者放療后的生存期預(yù)測(cè)模型

我國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家，發(fā)病率和死亡率均居世界之首[1]。相對(duì)于肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常見腫瘤，食管癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率偏低(0.7%～9.5%)[2-3]，相應(yīng)的，對(duì)于食管癌骨轉(zhuǎn)移的研究報(bào)道也較少。

本研究回顧性分析了77例曾使用放射線治療骨轉(zhuǎn)移的食管癌骨轉(zhuǎn)移患者的資料，就其臨床特點(diǎn)及相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行了分析，在計(jì)算出相關(guān)預(yù)后因素的相對(duì)危險(xiǎn)度的基礎(chǔ)上，建立1個(gè)能估算患者預(yù)期生存時(shí)間的模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年5月至2016年8月南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院收治的食管癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)確診的食管癌；②使用X線、CT、PET-CT、ECT、MRI等檢查確診為骨轉(zhuǎn)移；③使用過放射線治療骨轉(zhuǎn)移灶。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共79例。2例患者由于電話號(hào)碼留存錯(cuò)誤完全失訪，剩余77例患者中有5例截至最后隨訪日期未發(fā)生死亡事件，按照生存分析原則，按刪失數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)。對(duì)于所有納入統(tǒng)計(jì)的病例，收集患者年齡、性別、KPS評(píng)分(放療開始前的評(píng)分)、診斷時(shí)間差(發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤與診斷骨轉(zhuǎn)移之間的時(shí)間差值)、原發(fā)腫瘤的分化程度(77例病理類型均為鱗癌，分為低未分化組和中高分化組)、放療時(shí)是否合并骨相關(guān)事件(定義為病理性骨折和脊髓壓迫癥)、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、骨轉(zhuǎn)移部位(定義脊柱和盆骨為中軸骨，其余骨為外周骨)、是否伴其他部位轉(zhuǎn)移共9個(gè)潛在預(yù)后影響因素的資料。其中，是否伴有其他部位轉(zhuǎn)移分為:①不伴有其他部位轉(zhuǎn)移；②伴有肝肺腦轉(zhuǎn)移或惡性漿膜腔積液；③除肝肺腦及惡性漿膜腔積液以外其他部位轉(zhuǎn)移3個(gè)組。

1.2 隨訪

采取電話隨訪及門診隨訪的方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為：2017年3月15日。從首次診斷骨轉(zhuǎn)移到死亡或最后隨訪日期為生存時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用單變量分析來篩選出與預(yù)后有關(guān)的因素，在單變量分析中顯示與預(yù)后有關(guān)的因素再被納入到多變量分析中。K-M分析及LOG-rank檢驗(yàn)用來分析二分類單變量和描述生存曲線。多分類變量及多因素生存分析采用COX生存分析及LOG-rank檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，依次篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后單因素分析結(jié)果

本組患者預(yù)后單因素分析結(jié)果見表1。

表1 77例食管癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后單因素分析結(jié)果

2.2 預(yù)后影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、KPS評(píng)分、骨相關(guān)事件、是否伴有其他部位轉(zhuǎn)移、是否伴有肝肺腦轉(zhuǎn)移或惡性漿膜腔積液、腫瘤分化程度等六個(gè)因素與食管癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相關(guān)(P<0.05)。對(duì)篩選出的六個(gè)變量進(jìn)行COX回歸模型多因素分析，結(jié)果顯示KPS評(píng)分、骨相關(guān)事件、是否伴有肝肺腦轉(zhuǎn)移或惡性漿膜腔積液是食管癌骨轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)，見表2。

表2 77例食管癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后多因素分析結(jié)果

2.3 評(píng)分模型

COX分析結(jié)果顯示，在食管癌骨轉(zhuǎn)移患者的生存函數(shù)中，KPS評(píng)分<70的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為1.927，骨相關(guān)事件的HR為3.149，伴有肝肺腦轉(zhuǎn)移或惡性漿膜腔積液的HR為2.069。在了解各因素風(fēng)險(xiǎn)比的基礎(chǔ)上制定評(píng)分規(guī)則如下：0.1

表3 食管癌骨轉(zhuǎn)移評(píng)分

圖1 不同危險(xiǎn)組患者生存期比較

3 討論

食管癌骨轉(zhuǎn)移治療是姑息性的，目的在于緩解疼痛，提高生活質(zhì)量和延緩疾病進(jìn)展。治療骨轉(zhuǎn)移的主要方法有以下幾種：放療、化療、手術(shù)、核素、內(nèi)分泌治療、針對(duì)骨病變的雙磷酸鹽和地諾單抗治療等，其中放療是最重要的治療手段[4]。放療聯(lián)合唑來膦酸不但能有效止痛，還能預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫癥等并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量，然而放療的最佳劑量及時(shí)間分割方式尚無統(tǒng)一方案[5]。短程放療，給予單次5～8 Gy的大分割劑量，治療1～4次結(jié)束，起效迅速并能減少搬動(dòng)次數(shù)且降低放療費(fèi)用[6]，但因總劑量較小，緩解期偏短，主要用于預(yù)期生存時(shí)間較短的患者。長(zhǎng)程放療，單次給予2 Gy或3 Gy，治療10次或20次結(jié)束，能有較長(zhǎng)的緩解期，適合于預(yù)期生存時(shí)間較長(zhǎng)的患者。因此，臨床上如何篩選出預(yù)期生存時(shí)間不同的患者，選擇合適的放療方案，是個(gè)體化治療的研究熱點(diǎn)。

食管癌治療總體策略的制定依賴于患者的一般狀況，KPS評(píng)分是對(duì)腫瘤患者生活質(zhì)量的評(píng)分，可粗略的對(duì)機(jī)體的一般狀況進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。KPS評(píng)分高，提示腫瘤對(duì)身體機(jī)能尚未造成大的損害，患者對(duì)抗腫瘤治療耐受性高，預(yù)期生存時(shí)間長(zhǎng)。KPS評(píng)分低，提示腫瘤已經(jīng)影響機(jī)體的日?；顒?dòng)、生活質(zhì)量，患者往往難以耐受放化療等抗腫瘤治療手段，預(yù)期生存時(shí)間較短。KPS評(píng)分廣泛用于預(yù)測(cè)各類各期惡性腫瘤的生存期，例如Fox[7]、Li[8]、Ohashi[9]在研究進(jìn)展期直腸癌、胃癌、肺癌的預(yù)后因素時(shí)皆提出KPS評(píng)分是1個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。與他們的研究結(jié)果相似，本研究顯示KPS評(píng)分也是影響食管癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的重要因素。

骨轉(zhuǎn)移的腫瘤患者發(fā)生骨相關(guān)事件(SRE)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而SRE的發(fā)生與患者生存時(shí)間降低顯著相關(guān)。Sathiakumar等統(tǒng)計(jì)了98260例老年乳腺癌患者，有3319例發(fā)生SRE，發(fā)生SER和未發(fā)生SRE的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比分別為6.2和4.9[10]。臨床上能觀察到骨轉(zhuǎn)移引起病理性骨折、脊髓壓迫等骨相關(guān)事件后，疼痛、馬尾綜合征、截癱等問題嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，長(zhǎng)期臥床繼發(fā)深靜脈血栓、肺栓塞、壓瘡、墜積性肺炎等一系列問題，縮短了患者的生存時(shí)間。我們的研究結(jié)果也顯示，有病理性骨折和脊髓壓迫癥是影響食管癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道顯示不伴有其他臟器轉(zhuǎn)移的骨轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)積極治療生存時(shí)間可達(dá)1年以上[11]，本研究中單因素分析時(shí)亦發(fā)現(xiàn)不伴有其他臟器轉(zhuǎn)移的骨轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于同時(shí)伴有其他部位轉(zhuǎn)移的患者，提示這一因素可能對(duì)預(yù)后起著積極的作用。但多因素COX回歸分析結(jié)果顯示不伴有其他臟器轉(zhuǎn)移并非食管癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，我們認(rèn)為可能的原因是COX多因素生存分析要求因素越多，相應(yīng)的需要的樣本數(shù)量越多，本研究樣本數(shù)量有限，可能使結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚，后期若能增加樣本數(shù)量，有助于更準(zhǔn)確的判斷這一因素是否對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響。與此相反的是，本研究顯示骨轉(zhuǎn)移伴有肝肺腦轉(zhuǎn)移或惡性漿膜腔積液者生存時(shí)間明顯較短，此組患者的中位生存期為6.5個(gè)月。肝肺腦重要臟器的轉(zhuǎn)移提示腫瘤播散廣泛，生物學(xué)行為較差，容易出現(xiàn)肝功能異常，肺部感染，神經(jīng)功能障礙等并發(fā)癥，影響患者生活質(zhì)量，KPS評(píng)分低，放化療耐受性差，即使治療有效也無法使患者生存時(shí)間顯著改善。關(guān)于骨轉(zhuǎn)移時(shí)伴有其他臟器轉(zhuǎn)移對(duì)生存預(yù)后的影響方面的報(bào)道很多，張菁茹等[12]回顧75例大腸癌發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時(shí)伴有其他臟器轉(zhuǎn)移和堿性磷酸酶水平是大腸癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因子。Tokuhashi等[13]對(duì)脊柱腫瘤建立預(yù)后評(píng)分模型亦將是否伴有其他臟器轉(zhuǎn)移納入了模型。

本研究通過回顧77例食管癌骨轉(zhuǎn)移患者放療后的生存時(shí)間，建立了1個(gè)簡(jiǎn)單的預(yù)測(cè)生存時(shí)間的評(píng)分模型。利用這個(gè)模型，我們可以在放療開始前對(duì)患者從KPS評(píng)分、是否存在骨相關(guān)事件、是否伴有肝肺腦轉(zhuǎn)移或惡性漿膜腔積液3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，估算預(yù)期生存時(shí)間，以指導(dǎo)放療方案及后續(xù)治療的選擇。對(duì)于預(yù)期生存時(shí)間長(zhǎng)的低危組患者，給予長(zhǎng)程放療；而對(duì)于預(yù)期生存期僅3個(gè)月左右的高危組患者，給予低分割短程照射，甚至單次大劑量照射以縮短起效時(shí)間及療程；至于中危組患者，可根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)條件、醫(yī)師偏好來選擇長(zhǎng)程或短程放療方案。

本評(píng)分模型納入預(yù)后因素時(shí)未加入雙磷酸鹽的使用，原因是本研究中幾乎所有骨轉(zhuǎn)移患者皆使用過雙膦酸鹽，且雙膦酸鹽的使用對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響已基本明確，已成為常規(guī)治療方案[14]。本評(píng)分模型的缺點(diǎn)在于只基于一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，存在選擇偏倚，且納入因素有九個(gè)之多，準(zhǔn)確性和實(shí)用性尚需更大樣本數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)，需要本機(jī)構(gòu)和其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)在日后臨床工作中進(jìn)行實(shí)踐，不斷改進(jìn)，更加準(zhǔn)確的指導(dǎo)臨床。