丹紅注射液聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及對神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響

劉宏達(dá) 邵祥忠 孫淼淼 秦延昆 謝海洋 曹 建 梅 花 李 林

(1 南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海安，226600； 2 鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，鄭州，450001)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)作為糖尿病最為常見的一種并發(fā)癥，其發(fā)病率逐年上升，已成為糖尿病患者的主要致殘因素[1]。DPN患者主要臨床表現(xiàn)為肢端有針刺感、麻木、灼熱、疼痛或自覺蟻行，若未及時(shí)干預(yù)可累及肢體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，肌張力隨之減弱，患者可發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙、肌肉萎縮甚至癱瘓。目前DPN的臨床治療仍以血糖控制藥物、血管擴(kuò)張劑及營養(yǎng)神經(jīng)藥物為主，臨床并無特效藥物，因此較多患者的臨床療效尚不理想[2-3]。研究[4]發(fā)現(xiàn)，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂可促進(jìn)血管性腦損傷、創(chuàng)傷性腦脊髓損傷神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)，同時(shí)可保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)與神經(jīng)重構(gòu)。中醫(yī)觀念中，糖尿病發(fā)病是由機(jī)體陰虛燥熱導(dǎo)致的氣虛血瘀所致，因此在由糖尿病誘發(fā)的DPN的治療中也應(yīng)遵循活血化瘀、滋陰潤燥的原則[5]。丹紅注射液是中藥丹參、紅花的現(xiàn)代工藝制劑，具有活血化瘀，通脈舒絡(luò)的功效，在瘀血閉阻所致的胸痹、中風(fēng)及冠心病、心絞痛等心血管疾病的治療中取得較好療效[6]。本研究重點(diǎn)探討丹紅注射液聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂治療DPN的療效及對神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年5月南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的DPN患者120例，按入院序號奇偶分為對照組和觀察組，每組60例。對照組中男35例，女25例；年齡25～63歲，平均年齡(43.74±10.83)歲；平均病程(6.62±1.75)年。觀察組中男38例，女22例；年齡22～62歲，平均年齡(44.40±9.47)歲；病程4～9年，平均病程(6.68±1.91)年。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國糖尿病防治指南[7]的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷依據(jù)為《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]辨證分型為氣虛血瘀型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)所有患者均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)有明確的糖尿病史，且經(jīng)生化檢查、彩超檢查等確診為DPN者；3)溫度覺異常、尼龍絲檢查中足踝反射消失、神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)降低、振動(dòng)覺異常，滿足2項(xiàng)或以上者；4)均伴有不同程度的下肢麻木、刺痛等狀況者；5)自愿加入本研究并對研究內(nèi)容及目的知情同意者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)確診為繼發(fā)性糖尿病者；2)由藥物、神經(jīng)根炎或其他疾病引發(fā)的神經(jīng)損害者；3)重要臟器功能存在異常者；4)合并糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病足等嚴(yán)重并發(fā)癥者等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止治療者；2)治療中途失聯(lián)者；3)治療依從性差者等。

1.6 治療方法 2組均給予常規(guī)對癥治療，包括飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法、口服常規(guī)降糖藥、常規(guī)神經(jīng)保護(hù)治療等。在常規(guī)對癥治療的基礎(chǔ)上對照組應(yīng)用注射用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046213)，20～40 mg/d，1次或分多次肌注；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026866)治療，使用前先溶解于20 mL的0.9%的氯化鈉注射液中，靜脈注射，1支/次，1次/d，進(jìn)行2個(gè)療程的治療(4周為1個(gè)療程)。

1.7 觀察指標(biāo) 1)2組臨床療效在治療2個(gè)療程后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；2)分別于治療前后待患者處于空腹、餐后2 h時(shí)采集2組靜脈血，采用血糖檢測儀測空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hBG)；3)分別于治療前后采用周圍神經(jīng)病變的癥狀評分(TSS)[9]評估2組患者周圍神經(jīng)病變程度：據(jù)患肢麻木、刺痛、抽筋、乏力的嚴(yán)重程度分別計(jì)0、1、2、3分，分值越高表示癥狀越嚴(yán)重；依據(jù)以上癥狀發(fā)生頻率分別計(jì)1、2、3分，分值越高表示癥狀發(fā)生頻率越高，TSS評分為2項(xiàng)評分之和；4)分別于治療前后檢測肢體神經(jīng)傳導(dǎo)速度，包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)；正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及腓總神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)，儀器采用神經(jīng)電生理檢測儀。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療后臨床癥狀明顯改善或基本消失，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前增加>10%，腱反射正常為顯效；治療后臨床癥狀有所改善，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加5%～10%，腱反射并未恢復(fù)，但有一定改善為有效；治療后臨床癥狀未緩解，腱反射未見改善，肌電圖未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效[6]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為90.00%，高于對照組的75.00%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，△P<0.05

表2 2組患者治療前后血糖水平及TSS評分比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

表3 2組患者治療前后下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化情況

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

2.2 2組患者治療前后血糖水平及TSS評分比較 治療前2組患者空腹血糖和餐后2小時(shí)血糖水平均差別不大，TSS評分2組差別也不大，2組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后2組FBG及2 hBG水平及患肢麻木、刺痛、抽筋、乏力等TSS評分均降低，且觀察組降低更多，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組患者治療前后下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化情況 2組患者在治療前尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的SNCV、MNCV差別不大，2組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。2組在治療后尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的SNCV、MNCV均增加，且觀察組增加更為明顯，2組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

DPN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但血糖代謝紊亂導(dǎo)致的血管病變在其發(fā)病中發(fā)揮者重要作用，糖類物質(zhì)沉積于周圍微小血管壁，造成基底膜加厚，引發(fā)血流變的異常，而血流變的異常又會(huì)導(dǎo)致機(jī)體能量合成障礙，進(jìn)而影響神經(jīng)元能量供給，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙[10]。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的治療中發(fā)揮著重要作用，一方面其可通過維持中樞神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶及Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，從而維持細(xì)胞內(nèi)外離子平衡，減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫，防止細(xì)胞內(nèi)Ca2+積聚；另一方面可消除興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性，減輕自由基對神經(jīng)細(xì)胞的損害等，最終達(dá)到加速神經(jīng)修復(fù)與恢復(fù)神經(jīng)功能的效果[11-12]。

中醫(yī)認(rèn)為糖尿病屬“痹癥”“消渴病”等范疇，消渴日久，陰陽失衡，肝、腎、氣、血皆虛，進(jìn)而導(dǎo)致津液發(fā)布困難，血脈瘀阻，四肢失養(yǎng)，肌肉枯榮等，最終誘發(fā)DPN，因此不論是治療糖尿病還是DPN，益氣扶正、化瘀通絡(luò)均是其基本治則[13]。丹紅注射液由丹參、紅花兩味中藥提取精制而成，二者配伍具有去瘀生新、活血化瘀、通脈舒絡(luò)的效果，在冠心病和缺血性腦病的治療、改善腦供血、降低血液黏度的作用方面具有顯著優(yōu)勢[14]。臨床研究[15-16]表明，丹參紅花配伍使用亦能有效控制糖尿病患者的糖尿病腎病發(fā)生與進(jìn)展；高脂及缺血狀態(tài)下的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧釋放增加，而丹參和紅花提取物能則可抑制此種活性氧的產(chǎn)生，促進(jìn)有害細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮對內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。本研究中觀察組總有效率為90.00%，明顯高于對照組的75.00%；治療后2組FBG及2 hBG水平及患肢麻木、刺痛、抽筋、乏力等TSS評分均降低，且觀察組降低的更多，提示兩藥聯(lián)合可顯著提高DPN患者的臨床療效，調(diào)控血糖的同時(shí)有效緩解其臨床癥狀。

較多DPN患者存在神經(jīng)傳導(dǎo)速度低下，這也是導(dǎo)致其發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能障礙的主要原因之一，因此評定患者周圍神經(jīng)損傷程度可客觀評估治療后DPN患者的神經(jīng)恢復(fù)情況[17]。研究[18-20]表明，丹參中丹參酮IIA、丹參素、原兒茶醛、丹酚酸B等有效成分可有效抗脂質(zhì)過氧化，有利于機(jī)體清除氧自由基，從而保護(hù)心血管功能，有利于阻止糖尿病患者血管中糖類物質(zhì)的沉積，避免血流變的異常；丹參的有效成分-丹參酮IIA、丹酚酸B具有抗氧化、清除自由基、抗凋亡作用，因此在心腦血管疾病和肝纖維化中也具有積極作用。紅花中羥基紅花黃色素可直接改變血液流變性，改善局部微循環(huán)，降低血液黏度等；二者共同發(fā)揮作用，改善DPN患者血流變的異常，從而有效控制病情進(jìn)展，減輕其周圍神經(jīng)受到的損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患肢正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)的SNCV、MNCV均明顯增加，且觀察組增加的更多，提示兩藥聯(lián)合治療DPN可明顯改善患者患肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度，整體臨床治療效果優(yōu)于單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂單用。

綜上所述，丹紅注射液聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂治療DPN不僅可調(diào)控患者血糖水平，緩解患者臨床癥狀，還能提高患者患肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度，臨床療效優(yōu)于單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂單用；但由于本研究未能對安全性進(jìn)行評估，且樣本選擇較為局限，因此仍需進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模以確定其療效及安全性。