治療用單克隆抗體的超敏反應(yīng)：表型和內(nèi)型

Ghislaine Annie C. Isabwe, MD, Marlene Garcia Neuer, MS, Leticia de las Vecillas Sanchez, MD, Donna-Marie Lynch, MSN, FNP-BC, Kathleen Marquis, PharmD, PhD, and Mariana Castells, MD, PhD，Boston, Mass, Sherbrooke, Quebec, Canada, and Santander, Spain

目前mAbs在治療中的應(yīng)用量急劇增加，已成為癌癥和炎癥性疾病靶向治療的基礎(chǔ)，誘發(fā)的超敏反應(yīng)(hypersensitivity reactions，HSRs)發(fā)生也相應(yīng)增加，限制了這類藥物繼續(xù)作為一線治療方法，以避免單克隆抗體引起的嚴(yán)重HRSs、嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)甚至死亡[1-2]。

盡管Gell和Coombs分類有助于從發(fā)病機(jī)制方面更多地認(rèn)識HSRs，但mAbs超敏反應(yīng)的分類和診斷仍是一個挑戰(zhàn)。要深入的理解藥物超敏反應(yīng)，須基于其表型、內(nèi)型和生物標(biāo)志物來進(jìn)行分類[3]。表型即為臨床表現(xiàn)，內(nèi)型指由生物標(biāo)志物(如皮膚試驗、類胰蛋白酶及其他)定義的HSRs細(xì)胞和分子機(jī)制[4]。關(guān)鍵問題是mAbs HSRs的臨床表現(xiàn)可能是由幾種機(jī)制共同介導(dǎo)的，且其診斷和管理方案均尚未標(biāo)準(zhǔn)化。

mAbs超敏反應(yīng)包括藥物輸注引起的相關(guān)反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放反應(yīng)以及Ⅰ型(IgE /非IgE)、Ⅲ型和Ⅳ型遲發(fā)反應(yīng)。mAbs輸注引起的相關(guān)反應(yīng)和細(xì)胞因子釋放反應(yīng)在首次輸注時即可發(fā)生，表現(xiàn)為輕度至重度的潮紅、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心動過速、高血壓、呼吸困難、惡心、嘔吐及暈厥癥狀[5-8]。mAb輸注相關(guān)反應(yīng)和細(xì)胞因子釋放反應(yīng)的區(qū)別是，重復(fù)暴露時輸注引起的相關(guān)反應(yīng)具有自限性且對預(yù)防性用藥有效[5-10]。mAbs誘發(fā)的Ⅰ型反應(yīng)如利妥昔單抗和西妥昔單抗引起的HSRs的表現(xiàn)，通常為潮紅、瘙癢、蕁麻疹、氣短、低血壓及危及生命的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。這些癥狀與肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞釋放的介質(zhì)有關(guān)，包括類胰蛋白酶、組胺、白三烯和前列腺素，其作用可累及皮膚、呼吸、胃腸道和心血管等系統(tǒng)[11-12]?？扇苄钥乖cIgG/IgM結(jié)合形成免疫復(fù)合物并沉積在組織中，從而誘發(fā)Ⅲ型HSRs，導(dǎo)致局部損傷(mAbs注射后出現(xiàn)Arthus反應(yīng))或全身性損傷，目前已有英夫利昔單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗引起HSRs的報道[13-15]。mAb(如利妥昔單抗)誘發(fā)的Ⅳ型遲發(fā)HSRs可表現(xiàn)為非重癥的斑丘疹至嚴(yán)重反應(yīng)(Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥)，常發(fā)生于用藥后12 h至數(shù)周內(nèi)，通常認(rèn)為由T細(xì)胞所介導(dǎo)，但也可能涉及其他機(jī)制[16-19]。

脫敏療法是一種有效的治療方法，可使患者安全有效地維持一線治療，對應(yīng)用mAb出現(xiàn)Ⅰ型及細(xì)胞因子釋放反應(yīng)的患者可考慮采用脫敏療法[20]。然而， 采用mAb脫敏治療的大樣本臨床資料據(jù)仍很有限。Brennan等對接受利妥昔單抗、英夫利昔單抗和曲妥珠單抗后發(fā)生HSRs的23例患者進(jìn)行105次脫敏治療，發(fā)現(xiàn)脫敏療法使發(fā)生HSRs后的患者能夠再次使用mAbs，因此有廣泛的應(yīng)用前景，但每次脫敏治療時仍存在發(fā)生HSRs的可能。

本文中我們報道的mAbs HSRs例數(shù)最多，共收集了對16種mAbs發(fā)生HSRs的患者104例，對這些HSR的表型和內(nèi)型進(jìn)行描述和分類，同時還收集了上述患者進(jìn)行的526次以皮下及靜脈注射方法進(jìn)行脫敏治療的資料，發(fā)現(xiàn)該療法安全性極佳，尚未發(fā)現(xiàn)死亡者。尤其是我們的報道還涵蓋了新的有重要影響的mAbs，如阻斷程序性細(xì)胞死亡-1和人表皮生長因子受體-2單抗(派姆單抗、納武單抗、帕妥珠單抗和曲妥珠單抗)，并為這些HSRs的診斷和治療提供了新的指南建議，同時建立了新的mAbs脫敏療法治療規(guī)范。

1 方法

1.1 患者選擇

本研究對在布萊根婦女醫(yī)院和達(dá)納法伯癌癥研究所藥物超敏反應(yīng)和脫敏中心接受脫敏治療并將其作為規(guī)范治療的患者進(jìn)行分析，納入的患者包括2014年1月1日至2016年12月31日在門診和內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室接受任何一種mAbs脫敏治療的所有患者，還納入了1例2011年接受西妥昔單抗脫敏治療的患者。該研究經(jīng)布萊根婦女醫(yī)院倫理審查委員會審查批準(zhǔn)(方案號2016P001276)。脫敏療法適用于那些在給藥期間或給藥后短時間內(nèi)出現(xiàn)的、與速發(fā)型HSRs或無重癥皮疹的遲發(fā)反應(yīng)，且需要mAb治療作為一線治療的患者。

由于再次給藥有再次誘發(fā)嚴(yán)重反應(yīng)甚至致死的風(fēng)險[21-22]，故排除有嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)-伴發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增高及全身癥狀的藥疹、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥的患者。有化學(xué)性肝炎、骨髓抑制和腎臟并發(fā)癥的患者也不適于接受脫敏療法。

1.2 HSRs分類和嚴(yán)重程度

變態(tài)反應(yīng)的癥狀表現(xiàn)為皮膚相關(guān)癥狀(潮紅、紅斑、瘙癢、風(fēng)團(tuán)、血管性水腫、遲發(fā)斑丘疹樣皮疹)、呼吸相關(guān)癥狀(呼吸困難、胸悶、喘息、咳嗽、氧飽和度下降)、喉部相關(guān)癥狀(瘙癢、刺癢、喉部腫塊、發(fā)緊、腫脹、聲音嘶啞、吞咽困難、喉鳴音)、心血管相關(guān)癥狀(胸痛、心動過速、心動過緩、心電圖改變、低血壓、高血壓、暈厥前兆/暈厥)、胃腸道(惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛)、神經(jīng)肌肉相關(guān)癥狀(胸痛、背痛、頭痛、刺痛、視覺異常、瀕死感、癲癇發(fā)作、意識喪失)及全身癥狀(發(fā)熱、寒栗/寒戰(zhàn))。根據(jù)修訂的Brown分類法可對HSRs的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。僅限于1個器官受累者為Ⅰ級(輕度)反應(yīng)，通常是皮膚；累及2個或更多器官但無生命體征改變者為Ⅱ級(中度)反應(yīng)； 1個或多個器官系統(tǒng)受累且伴有生命體征的改變，如低血壓、氧飽和度降低、喉部阻塞、癲癇發(fā)作或意識喪失者為Ⅲ級(嚴(yán)重)反應(yīng)[23]。

1.3 皮膚試驗

進(jìn)一步用生理鹽水將商品化的藥物溶液或根據(jù)制造廠商提供的說明書復(fù)溶的溶液稀釋以皮內(nèi)試驗。(1)表皮皮膚試驗：將一滴mAb原液滴在前臂的掌側(cè)，然后用Quintest點刺針(Bayer，Spokane，Wash)穿過液滴刺入表皮。(2)皮內(nèi)注射：采用基于公開發(fā)表文獻(xiàn)的非刺激濃度藥物[24-25]或者先采用1∶1000稀釋的藥物0.02 ml進(jìn)行皮內(nèi)注射，如果試驗結(jié)果陰性，再用1∶100和1∶10稀釋藥物。為了減少假陰性結(jié)果，應(yīng)至少在初始HSR后2周進(jìn)行皮膚試驗。 風(fēng)團(tuán)直徑比陰性對照(生理鹽水)風(fēng)團(tuán)直徑至少大3 mm者為陽性反應(yīng)。組胺點刺(10 mg/ml)作為陽性對照[9,26]?？紤]試驗成本，部分mAbs未進(jìn)行皮膚試驗。

1.4 脫敏治療方案和不良反應(yīng)的處理

mAbs靜脈注射脫敏方案由1至4號溶液(根據(jù)不同的mAbs以及制造廠商的推薦方案，每號溶液均配制于100～500 ml生理鹽水中)組成。第1袋裝有1/100的稀釋液，第2袋為1/10稀釋液，第3袋的稀釋度(原液濃度)通過從總目標(biāo)劑量中減去步驟1～8中給藥的累積劑量來計算[1,9]。這些溶液可采取4、8、12或16步驟法給藥，每一步劑量遞增2.0～2.5倍，每15分鐘增加輸注速度，達(dá)到最后一步時維持輸注速度，直至達(dá)到目標(biāo)劑量。皮下注射mAbs脫敏治療使用7步驟方案，前4個步驟用原液濃度1/10的稀釋液，剩余的3個步驟用原液。每個步驟之間的間隔是30 min，每個步驟劑量加倍，直至達(dá)到目標(biāo)劑量。脫敏治療方案的示例見表1和2。

基于初始HSRs的癥狀，在脫敏治療前30 min給以預(yù)防用藥。西替利嗪(10 mg口服)和法莫替丁(20～40 mg口服或靜脈使用是適用于所有脫敏治療方案的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防用藥。額外的預(yù)防用藥包括阿司匹林(用于潮紅)和孟魯司特(用于支氣管痙攣)。 COX-1抑制劑、對乙酰氨基酚、糖皮質(zhì)激素和阿片類藥物可用于預(yù)防寒栗、寒戰(zhàn)、發(fā)熱和疼痛。

必要時或根據(jù)患者病情添加其他預(yù)防性藥物，包括靜脈滴注、羥嗪、多塞平、非索非那定、苯海拉明、氯雷他定、沙丁胺醇、齊留通、昂丹司瓊、加巴噴丁和勞拉西泮?；颊咴诿撁糁委熐?4 h應(yīng)停用β-腎上腺素能阻滯藥物。

表1 單克隆抗體脫敏治療方案：派姆單抗(Pembrolizumab)靜脈脫敏治療方案(目標(biāo)劑量200 mg)

表2 單克隆抗體脫敏治療方案：奧馬珠單抗(Omalizumab)皮下脫敏治療方案(目標(biāo)劑量150 mg)

如果在脫敏治療期間發(fā)生輕微反應(yīng)，應(yīng)暫停輸注并根據(jù)癥狀給予藥物對癥處理。一旦反應(yīng)消退，應(yīng)從暫停時的步驟重新開始輸注。出現(xiàn)嚴(yán)重者則應(yīng)停止脫敏療法采用適當(dāng)?shù)募本人幬飳颊哌M(jìn)行治療。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

該研究的主要目標(biāo)是明確有利于脫敏治療成功的患者特征，包括年齡、性別、潛在疾病、特應(yīng)性、既往暴露史、皮膚試驗、治療方案、表型、內(nèi)型和HSRs的生物標(biāo)志物。為了比較兩組之間的統(tǒng)計學(xué)差異，連續(xù)變量評估采用95%置信區(qū)間的雙側(cè)Welcht檢驗，分類變量分析采用卡方檢驗。計算并給出每個變量的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差以及每個分類變量的數(shù)量和百分比。所有統(tǒng)計分析均使用R統(tǒng)計軟件(RConsortium，Vienna，Austria)。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

104例患者用16種不同的mAbs進(jìn)行了526次脫敏治療。這些患者中37%具有特應(yīng)性病史(哮喘、變應(yīng)性鼻炎、食物過敏、蕁麻疹和/或膜翅目毒液過敏病史)，27%的患者有其他藥物不良反應(yīng)史(表3)。最常見的mAbs治療適應(yīng)證是血液系統(tǒng)惡性腫瘤(47/104例)、結(jié)締組織疾病和其他自身免疫性疾病(32/104例)(表4)。

2.2 HSRs初始反應(yīng)的癥狀和表型

皮膚癥狀(潮紅/發(fā)熱/紅斑32%、瘙癢29%、蕁麻疹19%)是最常見的初始癥狀，其次是呼吸(呼吸困難21%)及喉部(發(fā)緊/腫脹14%)癥狀。生命體征變化如低血壓和氧飽和度下降分別為11%和7%(圖1)。HSRs初始反應(yīng)呈現(xiàn)4種表型：Ⅰ型(占63%)，細(xì)胞因子釋放反應(yīng)(占13%)，混合型(占21%)和，Ⅳ型遲發(fā)反應(yīng)(占3%)(圖2A)。

2.3 HSRs初始反應(yīng)的嚴(yán)重程度

大多數(shù)初始反應(yīng)是Ⅱ級，占48%，29%的患者出現(xiàn)Ⅲ級反應(yīng)(圖2B)。利妥昔單抗引發(fā)Ⅱ級反應(yīng)的發(fā)生率較高，達(dá)60%(31/52例)，而英夫利昔單抗引發(fā)I級反應(yīng)的發(fā)生率較高，達(dá)39%(7/18例)。托西珠單抗和本妥昔單抗出現(xiàn)Ⅲ級反應(yīng)的例次高，但病例數(shù)分別僅有3例和8例(表4)。

2.4 脫敏治療方案

在所有526次脫敏治療中，有425次(80%)使用3袋(濃度梯度)-12步驟方案，其他方案包括1袋(濃度梯度)-3步驟、2袋(濃度梯度)-8步驟和4袋(濃度梯度)-16步驟，分別占6%、3%和9%。對3種皮下給藥mAbs進(jìn)行了9次7步驟脫敏和單步驟激發(fā)方案，81次脫敏治療中應(yīng)用靜脈滴注作為預(yù)防用藥，作為規(guī)范預(yù)防用藥的一部分(在脫敏治療期間沒有出現(xiàn)嚴(yán)重突發(fā)反應(yīng))的患者出現(xiàn)HSRs的發(fā)生率為18%，且僅出現(xiàn)Ⅰ級反應(yīng)。與之相似，在脫敏治療期間發(fā)生嚴(yán)重突發(fā)反應(yīng)的患者在隨后的脫敏治療中應(yīng)用靜脈滴注作為預(yù)防用藥者所出現(xiàn)的反應(yīng)級別也較低(1.30～0.35)。

表3 人口學(xué)資料和患者特征(n=104)

圖 1 初始HSRs與脫敏治療HSRs癥狀比較(以按器官系統(tǒng)分類發(fā)生特定癥狀反應(yīng)患者的百分比表示)初始HSRs包括所有患者(n=104)，脫敏治療HSRs包括所有在脫敏治療期間有突發(fā)嚴(yán)重反應(yīng)的患者(526例次中的122例次);SOB:氣短

2.5 脫敏治療過程中出現(xiàn)的反應(yīng)

脫敏治療期間出現(xiàn)的主要癥狀是寒戰(zhàn)(24%)、寒栗(23%)、背痛(18%)(圖1)，其中細(xì)胞因子釋放反應(yīng)是主要的HSR表型(52%)(圖2B和C)。在526次脫敏治療中，404次(77%)順利完成，未出現(xiàn)任何HSRs。HSRs常發(fā)生在第12步(53/122例)，在所有脫敏治療中，15%(78次)出現(xiàn)輕度HSRs(Ⅰ級)、8%(42次)出現(xiàn)中度HSRs(Ⅱ級)，0.4%出現(xiàn)(2次)為重度HSRs(Ⅲ級)，1例患者給予腎上腺素(圖2D)?；颊叩牡?次脫敏治療期間均未出現(xiàn)Ⅲ級反應(yīng)(圖2E)。在出現(xiàn)多次HSRs(在不同步驟)的18次脫敏治療中，有3次(16%)隨著時間推移HSRs加重(其中2例次從Ⅰ級到Ⅱ級，1例次從Ⅰ級到Ⅲ級)。接受皮下注射脫敏治療的4例患者均成功完成治療(表4)。

圖 2 初始HSRs與脫敏治療HSRs特征比較

與初始HSRs相比，第1次脫敏治療期間HSRs的嚴(yán)重程度顯著降低(P=1.3×10-13)(圖2E)。更長時間的可疑致敏藥物暴露能顯著降低脫敏治療期間的平均HSRs程度(P=0.003)(參見在線資料庫www.jacionline.org中本文的圖E1)，同時，多次脫敏治療的HSRs頻率和嚴(yán)重程度也會降低(圖2G)?；颊叱霈F(xiàn)HSRs者如已減慢靜脈滴注速度或增加預(yù)防用藥仍無法按照方案完成脫敏治療時，建議將劑量減少25%、50%或75%。劑量的減少幅度取決于HSRs的嚴(yán)重程度，HSR越嚴(yán)重，劑量越低，且需與經(jīng)治醫(yī)生協(xié)商。6例患者的21次脫敏治療需要降低劑量；15次脫敏治療未再出現(xiàn)HSRs。后續(xù)仍出現(xiàn)嚴(yán)重突發(fā)反應(yīng)患者的HSRs級別從1.9±1.3降低至0.6±1.2。3例患者完成脫敏治療且達(dá)到100%目標(biāo)劑量，2例患者采取其他治療方案無需再接受脫敏治療，1例患者因在兩次脫敏期間盡管劑量均已降低50%，但仍持續(xù)出現(xiàn)2級反應(yīng)而未能繼續(xù)脫敏治療。

表4 按不同藥物表示的生物藥品特征、適應(yīng)證、初始反應(yīng)的嚴(yán)重程度、患者例數(shù)和脫敏治療次數(shù)

2.6 皮膚試驗及其與HSRs嚴(yán)重程度的相關(guān)性

對58例患者進(jìn)行了10種mAbs的皮膚試驗，其中24例陽性(9例點刺試驗，15例皮內(nèi)試驗)，占41%；34例陰性，占59%(表5)。在初始反應(yīng)為Ⅰ型反應(yīng)和細(xì)胞因子釋放反應(yīng)表型的患者中，皮膚試驗的陽性率分別為44%和11%(圖3A)，脫敏治療期間出現(xiàn)Ⅰ型反應(yīng)的患者皮膚試驗陽性率為69%(圖3B)。脫敏治療期間兩類皮膚試驗結(jié)果的反應(yīng)等級均顯著下降(圖3C)。皮膚試驗陽性結(jié)果與較重的初始HSRs相關(guān)(P= 0.0088)(圖3C)。

2.7 生物標(biāo)志物

45例患者進(jìn)行了類胰蛋白酶檢測，其中1例在2次脫敏治療期間類胰蛋白酶升高(21.4 ng/ml和23.6 ng/ml，基線期為14.3 ng/ml)。13例患者進(jìn)行IL-6檢測，其中8例升高(表6)。

3 討論

我們對104例患者的HSRs提供了新的表型和內(nèi)型的循證描述，這些患者對16種mAbs(目前可用mAbs的34%)出現(xiàn)了HSRs且成功進(jìn)行了脫敏治療，有助于mAb HSR的診斷和治療。

本研究中常見的誘發(fā)HSRs的mAbs是利妥昔單抗、英夫利昔單抗、托西珠單抗、本妥昔單抗及曲妥珠單抗，而新的人源化mAbs，如帕妥珠單抗、納武單抗和派姆單抗誘發(fā)HSRs較為少見。由于缺乏小鼠抗體部分，人源化mAbs的HSRs較為少見，但由于使用了不能合成人糖基側(cè)鏈的轉(zhuǎn)基因小鼠細(xì)胞株，因此免疫原性仍可持續(xù)存在[27-29](圖4)。

我們將HSRs分為4種表型，Ⅰ型(IgE/非IgE)、細(xì)胞因子釋放反應(yīng)、混合型(Ⅰ型/細(xì)胞因子釋放)和Ⅳ型反應(yīng)。Ⅰ型占63%，是最常見的初始HSRs表型(圖1和圖3)。蕁麻疹的發(fā)生率高于文獻(xiàn)報道的其他藥物HSRs，很可能是mAb HSR的獨有特征。有趣的是，在脫敏治療過程中，我們觀察到從Ⅰ型到細(xì)胞因子釋放反應(yīng)的轉(zhuǎn)換(圖2A和C)。這種轉(zhuǎn)換的機(jī)制尚不清楚；但一種可能性是脫敏治療以及規(guī)范預(yù)防性藥可以阻斷Ⅰ型HSRs，但不能抑制細(xì)胞因子釋放反應(yīng)的癥狀，這并不能解釋初始反應(yīng)HSRs的表現(xiàn)及為什么患者的初始反應(yīng)中細(xì)胞因子釋放型和Ⅰ型反應(yīng)(或混合反應(yīng))的數(shù)量并不一致，因此凸顯了在后續(xù)反應(yīng)中HSR表型轉(zhuǎn)換的可能。

用確立生物標(biāo)志物來鑒別藥物HSRs的內(nèi)型對于鑒定、分級和治療HSRs至關(guān)重要，目前的生物標(biāo)志物僅適用于Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型，但不適用于Ⅱ型。文獻(xiàn)報道類胰蛋白酶在Ⅰ型HSRs中會升高，在我們的報告中，利妥昔單抗脫敏治療期間出現(xiàn)2次偶發(fā)類胰蛋白酶升高(同一患者)，與Ⅰ型癥狀相關(guān)聯(lián)，且可由于H1/ H2阻斷作用而表現(xiàn)為無癥狀的亞臨床反應(yīng)。在所有被檢測的患者中，IL-6的升高與細(xì)胞因子釋放癥狀均相關(guān)聯(lián)。IL-6是鑒定和治療細(xì)胞因子釋放反應(yīng)的重要生物標(biāo)志物。

表5 皮膚試驗結(jié)果和皮試濃度[n或n(%)]

圖 3 皮膚試驗結(jié)果與HRSs表型和嚴(yán)重程度的關(guān)系

圖 4 推薦對于mAbs HSR的精確醫(yī)學(xué)新分類和新治療建議

表6 脫敏治療期間的生物標(biāo)志物

其他鑒定，如皮膚試驗，在mAbs HSRs中尚未規(guī)范化，但已有證據(jù)顯示可用于化療方案的危險度分層[4]。我們對58例患者(56%)進(jìn)行了皮膚試驗，其余46例因mAbs費用昂貴檢測被推遲(表5)。5種mAbs的皮膚試驗結(jié)果為陰性，這些患者中4例與混合型、細(xì)胞因子釋放型和Ⅳ型反應(yīng)相一致，提示皮膚陰性試驗反映了潛在的內(nèi)型。另1例患者對托西珠單抗有輕微的Ⅰ型反應(yīng)，Ⅳ型反應(yīng)有可能傾向于進(jìn)展為IgE介導(dǎo)的Ⅰ型反應(yīng)。因此，對于皮膚試驗結(jié)果陽性的遲發(fā)反應(yīng)患者推薦脫敏治療。考慮僅有少數(shù)患者進(jìn)行了皮膚試驗，mAbs皮膚試驗的價值尚待進(jìn)一步驗證。盡管有少數(shù)初始Ⅰ型HSRs(44%)與皮膚試驗陽性相關(guān)聯(lián)(圖3A)，但在脫敏治療期間，皮膚試驗陽性患者中出現(xiàn)Ⅰ型表型的百分比更高(69%)(圖3B)。這些發(fā)現(xiàn)表明，皮膚試驗在預(yù)測嚴(yán)重突發(fā)反應(yīng)的表型方面可能有一定的意義。皮膚試驗陽性患者的初始HSRs級別顯著增高(P=0.0088)，雖然統(tǒng)計學(xué)上差異并不顯著，但皮膚試驗陰性患者在脫敏治療期間反應(yīng)級別較低(圖3C)，證實了mAb 皮膚試驗的臨床相關(guān)性和重要性，可參見mAb治療流程中的相關(guān)描述(圖5)。

人口統(tǒng)計學(xué)資料發(fā)現(xiàn)，我們的患者中罹患特應(yīng)性疾病的比例高于普通人群(37%比25%)，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增高(27%比<1%)，但與出現(xiàn)化療HRSs的患者(特應(yīng)性疾病患病率為47%，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為50%)相比，我們患者的發(fā)生率均較低(表3)[20,30]。

隨著mAb全程暴露時間的延長(在初始反應(yīng)時更多地暴露于mAb)，HSRs級別顯著降低。對mAbs的初始反應(yīng)發(fā)生于第1次及第2次全程暴露期的概率更高，且反應(yīng)級別也較嚴(yán)重，但后續(xù)暴露時的反應(yīng)級別和嚴(yán)重程度均較初始反應(yīng)降低(圖E1)。

在脫敏治療期間發(fā)生的HSRs的嚴(yán)重程度明顯低于初始HSRs，尤其是第1次脫敏治療時未出現(xiàn)嚴(yán)重的Ⅲ級癥狀，如低血壓、暈厥和/或血氧飽和度降低(圖2及在線資料庫www.jacionline.org中本文圖E2)。僅有23%的患者在脫敏治療期間發(fā)生HSRs，其中大多數(shù)為輕度(Ⅰ級)反應(yīng)。如既往文獻(xiàn)的報道，大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在脫敏治療的最后一步[9,30]，本研究的結(jié)果亦顯示脫敏方案第一袋藥物給藥期間出現(xiàn)反應(yīng)罕見，這可能提示第一袋藥物并非mAbs脫敏治療所必需。然而，如同體外模型結(jié)果所示，脫敏治療前期步驟對于預(yù)防脫敏治療后期步驟較大劑量誘發(fā)HSRs所必需[31-33]。尚需更多的證據(jù)明確第一袋藥物在脫敏治療中的作用。

接受預(yù)防靜脈滴注生理鹽水的患者較少出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)(1對1.4)，出現(xiàn)突發(fā)嚴(yán)重突發(fā)反應(yīng)后靜脈滴注生理鹽水的患者反應(yīng)也較輕。靜脈滴注生理鹽水療效的潛在機(jī)制可能是同時稀釋抗原和肥大細(xì)胞介質(zhì)，降低其濃度并促進(jìn)免疫原性物質(zhì)的快速清除。對于細(xì)胞因子釋放反應(yīng)患者，推薦的輸注速度前11個步驟中為100 ml/h，第12步驟增加到250 ml/h(對于3袋-12步驟方案，即當(dāng)藥物處于峰值濃度和峰值速度時)。在出現(xiàn)HSRs時，輸注速度可增加至500 ml/h直到癥狀消失。本文的流程圖對上述推薦方案進(jìn)行了概述，該流程圖有助于基于表型、臨床表現(xiàn)和生物標(biāo)記進(jìn)行危險度分級(圖5)[20]。

圖 5 mAb HSR的推薦治療流程

圖 E1 基于mAb暴露(次數(shù))的HSRs嚴(yán)重程度白色柱代表初始HSRs平均嚴(yán)重程度級別，根據(jù)既往mAbs的暴露次數(shù)(1-2，3-6，7及7次以上)分類；黑色表示在同一暴露次數(shù)下，首次脫敏治療HSRs平均嚴(yán)重程度級別

既往數(shù)據(jù)顯示多次脫敏治療后可維持長期耐受，如首次脫敏治療失敗，可通過降低(脫敏治療)劑量使患者耐受其目標(biāo)劑量[9]。6例患者中有3例通過先降低劑量、再于隨后的多個脫敏治療療程中遞增劑量(如從50%逐步增至75%、100%)最終達(dá)耐受。長期耐受的機(jī)制還不清楚，尚待進(jìn)一步研究。同時這種機(jī)制也并非實現(xiàn)了真正的脫敏，不推薦在不經(jīng)脫敏治療的情況下再次暴露于可疑的生物制劑。如既往文獻(xiàn)報道，重復(fù)脫敏治療能降低脫敏治療過程中發(fā)生HSRs的風(fēng)險，經(jīng)20次脫敏治療達(dá)到平臺期[9]。

回顧性研究所固有的局限性決定了本研究只能對生物標(biāo)志物(包括皮膚試驗)和脫敏治療期間使用的藥物(例如靜脈滴注)進(jìn)行相關(guān)性分析。由于我們的患者罹患不同的疾病，收集到的初始HSRs的生物標(biāo)志物極其有限。應(yīng)對基線期、初始HSRs期、脫敏治療及脫敏治療后各種生物標(biāo)志物進(jìn)行進(jìn)一步評估，以明確這些生物標(biāo)志物是否能夠作為臨床上識別不同臨床表型的相關(guān)指標(biāo)。除IL-6、類胰蛋白酶外，應(yīng)研究其他生物標(biāo)志物，以能更深入的理解Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型和細(xì)胞因子釋放反應(yīng)的潛在內(nèi)型。皮膚試驗的局限性在于尚未經(jīng)過驗證，皮膚試驗試劑昂貴且大多數(shù)情況下無法獲得，含有高濃度所有表位成分的特殊皮試液可能為明確診斷所必需。此外，明確無刺激濃度(包括對照液)、預(yù)測值(陽性或陰性)及費

用問題/報銷問題也是mAb皮膚試驗需要慮及的重要問題。 mAb皮膚試驗是否適用于臨床在一定程度上取決于權(quán)衡藥物的實際成本與對患者危險度分級及治療的潛在預(yù)測價值。鑒于配制皮試液僅需要少量的mAbs(0.1 ml原液)，希望將來能有小包裝藥物或生物仿制藥面世用于皮試。特異性IgE和嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗應(yīng)與皮膚試驗同時進(jìn)行檢測，構(gòu)成“三頭”診斷檢測，更明確鑒別HSR的表型[12,34-36]。

結(jié)論

本文提出了一種基于表現(xiàn)的生物制劑HSRs新的分類方案，包括4種表型：Ⅰ型、細(xì)胞因子釋放型、混合型和Ⅳ型反應(yīng)。脫敏治療過程中最常見的初始HSRs表型轉(zhuǎn)換是由最常見的Ⅰ型轉(zhuǎn)換為細(xì)胞因子釋放型。在526次靜脈及皮下注射生物制品脫敏治療中， 523次(99.4%)成功完成。對于脫敏治療困難的患者，靜脈滴注和降低劑量是有效的治療策略。我們的結(jié)果證實mAbs脫敏治療的有效性和安全性。綜合考慮HSR的表型與內(nèi)型(IgE、非IgE)及生物標(biāo)志物(如皮膚試驗、類胰蛋白酶和IL-6)等因素將有助于指導(dǎo)mAbs HSRs的治療。生物制品HSRs患者應(yīng)采用精準(zhǔn)和個性化治療。

臨床意義：本文提供了16種mAb HSRs新的基于循證的表型和內(nèi)型，為診斷和治療提供了有效手段，提高了mAbs HSR個體化和精準(zhǔn)醫(yī)療水平。

參考文獻(xiàn)請見原文：

J Allergy Clin Immunol 2018, 142:159-70

圖 E2 初始HSRs與首次脫敏治療HSRs癥狀比較

專家點評

王良錄中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是近年來臨床醫(yī)學(xué)理念的一項重大突破，而單克隆抗體(mAb)靶向藥物是目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最重要的治療手段。隨著該類藥物更加廣泛地應(yīng)用于臨床，誘發(fā)超敏反應(yīng)也隨之增加，不僅阻礙了其臨床應(yīng)用，也對患者的生命健康構(gòu)成了威脅。該文基于HSRs的臨床表型、潛在的內(nèi)型和生物標(biāo)志物，提出了一種新的基于循證的mAb HSRs分類方法，特別是對細(xì)胞因子釋放反應(yīng)的描述，豐富了對mAb HSRs發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識?；趯SRs發(fā)病機(jī)制的更深入、全面的認(rèn)識，不僅為mAb HSRs脫敏治療奠定了理論基礎(chǔ)，亦為患者的選擇提供了依據(jù)。本文還提供了mAb皮膚試驗、激發(fā)試驗及脫敏治療的具體方案，為診斷和治療這些HSRs提供了新指南，同時為mAb脫敏治療建立了新的治療規(guī)范。該文還報道了脫敏治療過程中從Ⅰ型到細(xì)胞因子釋放型的轉(zhuǎn)換，以及非傳統(tǒng)適應(yīng)證細(xì)胞因子釋放反應(yīng)、Ⅳ型遲發(fā)型HSRs脫敏治療，豐富了對mAb脫敏治療的認(rèn)識，擴(kuò)展了適應(yīng)證，為更多的mAb HSRs患者提供了恢復(fù)治療的機(jī)會，重燃了生的希望，功莫大焉！該文為mAb HSRs的診斷和治療提供了有效手段，提高了mAbs HSRs個體化和精準(zhǔn)醫(yī)療水平，必將對單克隆抗體靶向藥物的臨床應(yīng)用有所裨益。

王良錄

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科常務(wù)副主任，主任醫(yī)師。1993年畢業(yè)于中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會候任主任委員、北京醫(yī)學(xué)會變態(tài)反應(yīng)專業(yè)委員會副主任委員、北京醫(yī)師協(xié)會變態(tài)反應(yīng)專科醫(yī)師分會副會長、北京醫(yī)師協(xié)會變態(tài)反應(yīng)科專家委員會副主任委員、《中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志》副主編、《中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志》等多種專業(yè)雜志編委。主要從事變態(tài)反應(yīng)疾病的體外診斷、空氣孢粉學(xué)、花粉癥并v 食物變態(tài)反應(yīng)、真菌變態(tài)反應(yīng)的臨床及基礎(chǔ)研究工作。作為副主編完成《中國氣傳花粉和植物彩色圖譜》、《中國氣傳真菌彩色圖譜》的編撰工作。在研主持衛(wèi)健委公益性行業(yè)科研專項項目一項。