脂肪因子及游離脂肪酸與非酒精性脂肪肝相關(guān)性研究

王艷 涂萍 徐定波

[摘要] 目的 研究游離脂肪酸（FFA）及脂肪因子瘦素（LP）、脂聯(lián)素（ADPN）與非酒精性脂肪肝（NAFLD）的關(guān)系。方法 檢測100例NAFLD患者及100例健康對照者FFA、LP、ADPN及空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）等，比較兩組間差異，并分析NAFLD患者FFA、LP、ADPN與胰島素抵抗（IR）的相關(guān)性。 結(jié)果 NAFLD組FFA、LP及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）高于對照組（P<0.01）；NAFLD組ADPN低于對照組（P<0.01）。NAFLD組HOMA-IR與FFA、LP呈正相關(guān)（r=0.374，P<0.01；r=0.297，P<0.05）；HOMA-IR與ADPN呈負相關(guān)（r=-0.218，P<0.05）。 結(jié)論 NAFLD患者存在明顯IR，檢測LP、ADPN及FFA對NAFLD病情評估及指導(dǎo)治療有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 非酒精性脂肪肝；脂肪因子；游離脂肪酸；胰島素抵抗

[中圖分類號] R589.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）25-0017-03

[Abstract] Objective To study the relationship of free fatty acid（FFA）， lipoprotein leptin（LP）， adiponectin （ADPN） and non-alcoholic fatty liver （NAFLD）. Methods FFA， LP， ADPN， fasting plasma glucose （FPG） and fasting insulin （FINS） of 100 patients with NAFLD and 100 healthy controls were tested. The differences between the two groups were compared. The correlation between FFA， LP， ADPN and insulin resistance（IR） in patients with NAFLD was analyzed. Results The FFA， LP and HOMA-IR in NAFLD group were higher than those in control group（P<0.01）. The ADPN in NAFLD group was lower than that in control group（P<0.01）. HOMA-IR was positively correlated with FFA and LP in the NAFLD group（r=0.374， P<0.01； r=0.297， P<0.05）. HOMA-IR was negatively correlated with ADPN （r=-0.218， P<0.05）. Conclusion NAFLD patients have significant IR. Detection of LP， ADPN and FFA are important for the assessment of NAFLD disease and guidance treatment.

[Key words] Nonalcoholic fatty liver； Adipokines； Free fatty acids； Insulin resistance

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種除過量飲酒史和其他明確肝損害因素，以肝實質(zhì)細胞脂肪性變和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。目前研究表明，其發(fā)病除遺傳易感因素外，與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）密切相關(guān)[1]。脂肪組織分泌的許多脂肪因子如瘦素（leptin，LP）、脂聯(lián)素（adiponectin，ADPN）、抵抗素等，可通過多種途徑參與IR的發(fā)生發(fā)展[2]，而胰島素抵抗可導(dǎo)致游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）水平增高，并轉(zhuǎn)化為甘油三酯沉積在肝臟造成脂毒性作用導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。為此，本研究旨在通過分析NAFLD患者FFA及脂肪因子LP、ADPN水平與IR的相關(guān)性，探討FFA及LP、ADPN在NAFLD發(fā)病中的作用，為NAFLD的防治提供更多的臨床依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

參照中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會2010年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中臨床診斷標(biāo)準[3]，選取NAFLD患者100例為NAFLD組，其中男52例，女48例，平均年齡（41.76±9.35）歲。同時選取健康體檢者100例作為正常對照組（NC組），無糖尿病、高血脂、高血壓及其他慢性疾病史，其中男49例，女51例，平均年齡（40.18±9.07）歲。

1.2 方法

入選受試者禁食8～12 h后，晨起抽取空腹靜脈非抗凝血，測定甘油三酯、總膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血糖、胰島素、LP、ADPN、FFA等。由專人測量身高、體重，計算體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高2（m2），并行肝、膽、脾B超檢查。

1.3 檢測方法

LP、ADPN測定采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒由上海舜冉生物科技有限公司提供；胰島素測定采用放射免疫法，試劑盒由上海辰易生物科技有限公司提供；FFA測定采用改良比色法，試劑盒由北京普利萊基因技術(shù)有限公司提供。

胰島β細胞功能評價采用穩(wěn)態(tài)模式評估法，即胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布資料（如HOMA-IR）經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行分析，相關(guān)性采用Pearson直線相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及生化指標(biāo)比較

NAFLD組與NC組性別、年齡、谷丙轉(zhuǎn)氨酶比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），NAFLD組BMI、甘油三酯、總膽固醇、谷草轉(zhuǎn)氨酶、空腹血糖高于NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表1。

2.2兩組FFA、LP、ADPN及HOMA-IR比較

NAFLD組FFA、LP及HOMA-IR高于NC組（P<0.01），ADPN較NC組降低（P<0.01），見表2。

2.3 NAFLD組HOMA-IR與FFA、LP、ADPN相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson直線相關(guān)分析，NAFLD組HOMA-IR與FFA、LP呈正相關(guān)，與ADPN呈負相關(guān)。見表3。

3 討論

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和生活方式改變，超重及肥胖人群增多，與之相關(guān)的NAFLD發(fā)病率也逐年增加，已成為引起慢性肝臟損害的主要病因之一[4]。目前有關(guān)NAFLD的發(fā)病機制尚未完全闡明，但其中“二次打擊學(xué)說”占據(jù)主導(dǎo)地位，認為首先出現(xiàn)IR對肝臟進行首次打擊，導(dǎo)致肝細胞脂肪變性，在此基礎(chǔ)上發(fā)生氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷造成二次打擊，使脂肪變性的肝細胞發(fā)生炎癥、壞死甚至纖維化等[5]。

研究表明[6-8]，許多脂肪因子如LP、ADPN、腫瘤壞死因子α等參與了胰島素信號通路傳導(dǎo)從而影響IR的發(fā)生發(fā)展。LP可增加ATP依賴性K+離子通道開放從而抑制胰島素的分泌，但NAFLD患者存在LP抵抗，抑制作用減弱，出現(xiàn)高胰島素血癥[9]。高胰島素血癥又增加LP mRNA的表達，使LP水平升高[10]。

本研究顯示NAFLD組LP顯著高于NC組，且與HOMA-IR呈正相關(guān)，也說明LP通過影響IR參與了NAFLD的發(fā)病，其機制可能為高LP水平和LP抵抗導(dǎo)致胰島素水平升高，促進IR，影響肝細胞胰島素信號通路，使肝細胞內(nèi)脂肪酸含量增加，從而導(dǎo)致脂肪肝發(fā)生。ADPN通過激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑調(diào)節(jié)葡萄糖及脂質(zhì)代謝[11]，具有降低TG和FFA、增加胰島素敏感性作用，有利于改善IR，對肝細胞具有保護性[12]。ADPN隨著脂肪容量增大其分泌反而減少[13]，因此，NAFLD患者ADPN水平降低，IR加重。本研究結(jié)果也證實NAFLD組ADPN顯著低于NC組，同時研究結(jié)果顯示ADPN與HOMA-IR呈負相關(guān)，提示ADPN具有改善IR的作用，這一作用主要通過增加骨骼肌脂肪酸氧化和抑制肝臟糖異生而產(chǎn)生，因此，對NAFLD發(fā)生發(fā)展具有保護性作用。

FFA在肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征以及NAFLD的發(fā)病中起重要作用，它可抑制外周組織對葡萄糖的利用，并可促進糖異生和直接損傷胰島β細胞，IR是其核心機制。FFA過高可啟動氧化應(yīng)激機制，激活多種信號通路導(dǎo)致IR，IR又可降低胰島素抑制脂肪酶的活性，使外周組織脂肪分解增多，F(xiàn)FA水平增高[14]。當(dāng)血清中FFA 過多，被肝細胞大量攝取后將導(dǎo)致肝細胞的脂肪變性，形成NAFLD[15]。本研究結(jié)果顯示NAFLD組FFA較正常對照組明顯升高，且與HOMA-IR呈正相關(guān)，說明FFA升高與IR及NAFLD的形成密切相關(guān)。

綜上所述，IR在NAFLD的發(fā)病過程中起了關(guān)鍵作用，F(xiàn)FA及脂肪因子LP、ADPN可通過改變IR程度影響NAFLD的發(fā)生發(fā)展，檢測FFA及LP、ADPN水平對評估NAFLD患者病情及療效具有重要意義。

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（收稿日期：2018-05-21）