老年急性白血病患者并發(fā)2型糖尿病的臨床觀察和預(yù)后分析

何繼祥 姜義榮

[摘要]目的 探討老年急性白血病患者并發(fā)2型糖尿病的臨床特征和預(yù)后情況。方法 選取我院2014年1月～2016年12月收治的35例老年急性白血病并發(fā)2型糖尿病患者進行回顧性分析。根據(jù)患者診治期間的血糖狀態(tài)，分為觀察組（血糖較高或波動狀態(tài)）12例，對照組（血糖控制良好）23例，比較兩組患者化療期間的空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）和血尿酸（UA）等糖尿病相關(guān)指標，并分析治療效果、不良反應(yīng)和遠期生存時間的差異。結(jié)果 白血病化療期間，對照組的FBG、TC、LDL-C、UA水平均低于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組的HDL-C、TG水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。對照組的治療有效率（91.30%）高于觀察組（41.67%）（P<0.05）。不良反應(yīng)主要包括酮癥酸中毒、感染、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、消化系統(tǒng)癥狀和白細胞減少，對照組的酮癥酸中毒（0.00%）、感染（30.43%）和消化系統(tǒng)癥狀（13.04%）的不良反應(yīng)發(fā)生率分別低于觀察組（25.00%、66.67%、50.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組的其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。對照組（13.5個月）的中位生存時間長于觀察組（6.75個月）（P<0.05）。結(jié)論 老年急性白血病并發(fā)2型糖尿病患者應(yīng)注意降糖治療，血糖控制不良者具有療效差、感染率高、預(yù)后不良等特點。

[關(guān)鍵詞]白血??；糖尿?。慌R床觀察；遠期療效；生存率

[中圖分類號] R733.71 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（a）-0027-04

[Abstract] Objective To explore the clinical features and prognosis of elderly patients with acute leukemia combined with type 2 diabetes mellitus. Methods A total of 35 elderly patients with acute leukemia combine with type 2 diabetes mellitus were treated in our hospital from January 2014 to December 2016 were selected and retrospectively analyzed. According to the blood glucose status during diagnosis and treatment， they were divided into the observation group （n=12， high blood glucose or fluctuating state） and control group （n=23， good blood glucose control）. The fasting blood glucose （FBG）， total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， triglyceride （TG） and serum uric acid （UA） and other diabetes mellitus related indexes during chemotherapy were compared between the two groups， and the difference of treatment effect， adverse reactions and long-term survival time were analyzed. Results The levels of FBG， TC， LDL-C and UA in the control group were lower than those in the observation group during chemotherapy， and the differences were statistically significant （P<0.05）， while there was no significant difference in the levels of HDL-C and TG between the two groups （P>0.05）. The effective rate of the control group （91.30%） was higher than that of the observation group （41.67%） （P<0.05）. Adverse reactions mainly included ketoacidosis， infection， nervous system symptoms， digestive system symptoms and leukopenia. The incidence of ketoacidosis （0.00%）， infection （30.43%） and digestive system symptoms （13.04%） in the control group was lower than those in the observation group （25.00%， 66.67%， 50.00%） respectively， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant difference in the incidence of other adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The median survival time in the control group （13.5 months） was longer than that in the observation group （6.75 months） （P<0.05）. Conclusion The elderly patients with acute leukemia combined with type 2 diabetes should be paid attention to reduce blood glucose treatment， the patients with poor glycemic control have the characteristics of poor curative effect， high infection rate and poor prognosis.

[Key words] Leukemia； Diabetes； Clinical observation； Long-term efficacy； Survival rate

急性白血病（acute leukemia，AL）是來源于造血干、祖細胞惡性克隆的血液系統(tǒng)疾病，臨床上主要表現(xiàn)為感染、出血、貧血和髓外組織器官浸潤，根據(jù)受累細胞可分為急性髓系白血?。ˋML）和急性淋巴細胞白血?。ˋLL）[1]。AL患者受遺傳學(xué)、高齡、并發(fā)癥等多種因素影響，化療完全緩解率<60%，中位生存時間<10個月，5年生存率也僅為6%～12%[2]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AL與糖尿病存在相關(guān)關(guān)系[3]，糖尿病患者發(fā)生白血病的風(fēng)險是非糖尿病患者的1.22倍（95% CI=1.03～1.44）[4]。臨床上，AL合并糖尿病并不少見，多以老年患者為主（年齡超過60歲），且病情較為復(fù)雜、治療難度較高，不利于患者的預(yù)后[5-6]。本研究回顧性分析我院35例老年AL合并2型糖尿病患者的臨床資料，旨在探究AL并發(fā)2型糖尿病的臨床特點和預(yù)后情況。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2014年1月～2016年12月收治的35例老年AL合并2型糖尿病患者為研究對象。根據(jù)患者在化療期間的血糖情況，分為觀察組（血糖較高或波動狀態(tài)）和對照組（血糖控制良好）。若化療期間空腹血糖（FBG）或餐后血糖在閾值上下波動，或持續(xù)高于閾值，則納入觀察組；若患者血糖穩(wěn)定，F(xiàn)BG<7.0 mmol/L和餐后血糖<11.1 mmol/L，則納入對照組。觀察組12例，其中8例為AML患者（M2型3例、M3型1例、M4型1例、M5型3例）、4例為ALL患者（L1型1例、L2型1例、L3型2例）；男7例、女5例；年齡58～73歲，平均（65.78±3.57）歲。對照組23例，其中16例為AML患者（M2型5例、M3型1例、M4型2例、M5型7例、M6型1例）、7例為ALL患者（L1型2例、L2型2例、L3型3例）；男18例、女5例；年齡59～73歲，平均（67.25±2.82）歲。兩組患者的性別、年齡、疾病類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。

納入標準：①經(jīng)骨髓活檢、免疫分型、染色體及基因等檢查，明確診斷為AL；②患者的空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗中2小時血糖≥11.1 mmol/L，或已明確診斷為2型糖尿病。排除標準：①其他惡性腫瘤疾病患者；②存在嚴重合并癥及并發(fā)癥患者；③意識障礙、精神障礙、溝通障礙患者。

1.2方法

1.2.1化療 老年AML患者采用阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子（CAG）方案，具體為：在療程的第1、3、5、7天靜脈滴注阿克拉霉素，用量為20 mg/m2；療程中靜脈滴注阿糖胞苷，12 h/次，每次用量為10～15 mg/m2；靜脈滴注粒細胞集落刺激因子，24 h/次，用量為300 μg/次；每個療程為14 d。老年ALL患者采用長春地辛+柔紅霉素+潑尼松（VDP）方案，具體為：在療程的第1～3天靜脈滴注柔紅霉素，用量為40 mg/m2；第1、8天靜脈滴注長春地辛，用量為4 mg/m2；療程中每天靜脈滴注潑尼松，1 mg/kg；每個療程為14 d。共4個療程。

1.2.2糖尿病治療 密切監(jiān)測兩組患者的血糖水平，評價患者自身胰島素分泌情況，科學(xué)指導(dǎo)飲食，并按照病情使用胰島素治療。同時根據(jù)實際情況，對患者尿液進行水化和堿化，給予利尿、止吐治療和營養(yǎng)支持，加強護理，防治感染。

1.2.3實驗室檢查 兩組均在化療前后進行抽血，采用全自動生化分析儀（HITACHI，7180型）檢測FBG、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）和血尿酸（UA）。

1.3療效評價

療效標準參照《血液病診斷及療效標準》[7]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和治療失?。∟R）。CR：臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏?；血象中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血白細胞分類中無白血病細胞；骨髓原粒細胞I+Ⅱ型（原始單核+幼稚單核細胞或原始淋巴+幼稚淋巴細胞）≤5%。PR：5%<骨髓原粒細胞I+Ⅱ型（原始單核+幼稚單核細胞或原始淋巴+幼稚淋巴細胞）≤20%；或臨床、血象中有1項未達完全緩解標準者。NR：未達到CR和PR的標準者。有效=CR+PR。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，符合正態(tài)分布的資料采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher檢驗法；生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier方法、Log-Rank檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者糖尿病相關(guān)指標的比較

化療期間，對照組的FBG、TC、LDL-C、UA水平均低于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組的HDL-C、TG水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者有效率的比較

兩組患者經(jīng)4個療程的化療后，對照組的有效率（91.30%）高于觀察組（41.67%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者治療后的不良反應(yīng)主要包括酮癥酸中毒、感染、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、消化系統(tǒng)癥狀和白細胞減少。對照組的酮癥酸中毒、感染、消化系統(tǒng)癥狀的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組患者的其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

2.4兩組患者生存率的比較

對兩組患者進行隨訪，隨訪截止時間為2017年12月15日，中位隨訪時間為12（0～24）個月。觀察組死亡8例（64.71%），中位生存時間為6.75個月；對照組死亡9例（38.46%），中位生存時間為13.5個月。兩組的累積生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.67，P=0.03）（圖1）。

3討論

AL并發(fā)2型糖尿病對患者具有很大危害，臨床上以頭昏、乏力、發(fā)熱等反應(yīng)為主，部分嚴重的患者還伴有肝、脾大、骨痛等癥狀，但糖尿病的“三多一少”癥狀不是很明顯。張熙洋等[8]報道的20例AL并發(fā)糖尿病患者中，僅有2例出現(xiàn)口渴、多飲、多尿等典型癥狀，其余患者均是由尿常規(guī)和生化檢驗發(fā)現(xiàn)。目前，白血病并發(fā)糖尿病的機制尚未清楚，已有的研究認為該病主要受以下因素影響：①患者體內(nèi)胰島素受感染、貧血、白血病抑制因子等因素的影響，敏感性降低，引起血糖升高[9-10]；②白血病浸潤胰島間質(zhì)，胰腺血管中有白血病細胞凝滯，胰島血液供應(yīng)受到不良影響，導(dǎo)致胰島功能發(fā)生損害[11-12]；③糖皮質(zhì)激素（GC）是AL等血液系統(tǒng)惡性腫瘤常規(guī)化療方案中的藥物（如地塞米松、潑尼松等），主要利用GC溶解淋巴細胞的作用，達到誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡或阻滯生長的目的[13-14]。但過量使用GC，會促進肝糖原異生、拮抗胰島素、減少外周組織對糖的利用，引起血糖升高[15-16]。

本研究以老年AL合并2型糖尿病患者為研究對象，糖尿病患者在診治期間均同時予以降糖治療，其中23例患者（對照組）經(jīng)過降糖治療后血糖穩(wěn)定，12例患者（觀察組）的血糖控制不良。對兩組患者在治療期間的糖尿病相關(guān)指標進行比較，發(fā)現(xiàn)對照組的FBG、TC、LDL-C、UA水平均低于觀察組（P<0.05），這除了提示糖尿病患者本身存在一定的胰島功能損傷外，也應(yīng)當考慮可能與化療過程中使用GC有關(guān)。Kainuma等[17]的動物實驗研究結(jié)果表明，GC可能引起血糖升高。在AL的治療效果方面，對照組的治療有效率高于觀察組（P<0.05），但是兩組的CR率均不高。一方面，這除了歸結(jié)于老年患者普遍存在的年齡因素、體能狀態(tài)和免疫力差、患有多種基礎(chǔ)病的原因外，也可能與本研究白血病FAB分型中M5型較多有關(guān)。以往的研究認為，M5型白血病更可能發(fā)生髓外浸潤、高白細胞血癥和凝血功能異常等，具有難治療、緩解率低、生存時間短和早期死亡率高等特點[18-19]。另一方面，糖尿病老年患者的體能和免疫力低下，化療過程中的不良反應(yīng)（如感染等）可能影響效果[20]。付堃[5]根據(jù)老年白血病患者是否發(fā)生糖尿病進行分析研究，發(fā)現(xiàn)白血病并發(fā)糖尿病患者的治療有效率更低，與本研究的結(jié)果相符，提示在對白血病合并糖尿病患者的治療過程中，應(yīng)先控制血糖水平，這有利于降低白血病的治療難度。

本研究中，患者在化療過程中，對照組的酮癥酸中毒、感染、消化系統(tǒng)癥狀的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于觀察組（P<0.05），提示血糖控制不良的患者在化療過程中應(yīng)更應(yīng)注意不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是糖尿病酮癥酸中毒，該癥狀易與白血病混淆，可能導(dǎo)致漏診。此外，血糖較高的環(huán)境為細菌提供天然培養(yǎng)基，有利于其生長和繁殖，同時吞噬細胞的吞噬作用、趨化作用和殺菌作用會受到長期高血糖狀態(tài)的弱化影響[21]。血糖控制不良的患者容易發(fā)生細菌和（或）真菌感染，若不能及時控制，極易出現(xiàn)死亡[20]。因此，在患者的日常護理工作中，也應(yīng)注意避免患者發(fā)生交叉感染。

對兩組患者進行為期24個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)對照組的死亡率低于觀察組，遠期生存時間長于觀察組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示老年AL合并糖尿病患者中，若血糖控制不良，可能表現(xiàn)出較高的死亡率和較短的生存時間，但其發(fā)生機制尚不明確，有待臨床試驗和動物實驗進一步研究。

綜上所述，老年AL合并糖尿病患者由于年齡較高、器官衰退等因素，體能和抵抗力較弱，CR率較低，在治療過程中應(yīng)密切關(guān)注患者的并發(fā)癥，避免漏診。對于血糖控制不良的患者，應(yīng)制定合適的降糖方案，注意患者的護理，避免發(fā)生感染，改善患者的生存質(zhì)量。

[參考文獻]

[1]張之南，郝玉書，趙永強，等.血液病學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：464.

[2]Kuendgen A，Germing U.Emerging treatment strategies for acute myeloid leukemia（AML）in the elderly[J].Cancer Treat Rev，2009，35（2）：97-120.

[3]Wotton CJ，Yeates DGR，Goldacre MJ.Cancer in patients admitted to hospital with diabetes mellitus aged 30 years and over：record linkage studies[J].Diabetologia，2011，54（3）：527-534.

[4]Castillo JJ，Mull N，Reagan JL，et al.Increased incidence of non-Hodgkin lymphoma，leukemia，and myeloma in patients with diabetes mellitus type 2：a meta-analysis of observational studies[J].Blood，2012，119（21）：4845-4850.

[5]付堃.老年急性白血病合并糖尿病36例臨床療效分析[J].糖尿病新世界，2015，（4）：87.

[6]阿依古麗·依瑪漢斯，戴曉寧.白血病合并2型糖尿病5例分析[J].中國校醫(yī)，2016，30（7）：543，545.

[7]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京：科學(xué)出版社，2007：131-132.

[8]張熙洋，丁明超，雷蕾.老年急性白血病合并糖尿病臨床觀察[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（1）：181-183.

[9]徐清田.血清白血病抑制因子水平與肥胖和2型糖尿病的相關(guān)性研究[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2016.

[10]Slater SE，Maccallum PK，Birjandi F，et al.Acute myelogenous leukemia（AML）and diabetes insipidus （DI）：further association with monosomy 7[J].Hematol Oncol，1992，10（3-4）：221-223.

[11]馬丁.白血病抑制因子受體在胰腺癌轉(zhuǎn)移、侵襲中的作用及其可能機制[D].上海：上海交通大學(xué)，2016.

[12]張素芬，黃文臣.97例白血病胰腺損害的臨床及病理分析[J].中國實用內(nèi)科雜志，1992，12（7）：375-376.

[13]楊仁池.糖皮質(zhì)激素治療血液疾病臨床經(jīng)驗[J].中國實用內(nèi)科雜志，2013，33（10）：779-781.

[14]楊杰，金巖，黃迪炎，等.糖皮質(zhì)激素對DKK1基因調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細胞增殖分化的影響[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2012，37（4）：278-282.

[15]Chow EJ，Pihoker C，F(xiàn)riedman DL，et al.Glucocorticoids and insulin resistance in children with acute lymphoblastic leukemia[J].Pediatr Blood Cancer，2013，60（4）：621-626.

[16]史麗，谷君，許崢嶸，等.糖尿病患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后24 h血糖波動監(jiān)測的意義[J].海南醫(yī)學(xué)，2017，28（10）：1569-1572.

[17]Kainuma E，Watanabe M，Tomiyama-Miyaji C，et al.Association of glucocorticoid with stress-induced modulation of body temperature，blood glucose and innate immunity[J].Psychoneuroendocrinology，2009，34（10）：1459-1468.

[18]胡昳歆.急性單核細胞白血病預(yù)后因素研究進展[J].國際輸血及血液學(xué)雜志，2012，35（1）：62-65.

[19]韓文霞，步同亮，王偉娜.3種方案誘導(dǎo)治療M2，M5型急性髓系白血病療效觀察[J].濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017（5）：359-361.

[20]殷峻.糖尿病合并感染的防治策略[J].中華內(nèi)科雜志，2016，55（11）：883-885.

[21]P AV，Rao P，K SK，et al.Etiology and clinical characteristics of bacterial pneumonia in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Assoc Physicians India，2016，64（1）：121.

（收稿日期：2018-04-10 本文編輯：許俊琴）