易被忽視的中老年癡呆合并癲癇亟需關(guān)注

潘鋒

阿爾茨海默氏病（AD）又被稱為老年癡呆癥。AD導(dǎo)致患者記憶力減退，嚴(yán)重影響患者認(rèn)知功能。6月30日，“中國(guó)卒中學(xué)會(huì)第四屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨天壇國(guó)際腦血管病會(huì)議2018”在北京舉辦“卒中院內(nèi)管理指南與實(shí)踐：卒中與癲癇”專場(chǎng)學(xué)術(shù)論壇，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心癲癇科主任王群教授，在論壇上介紹了AD合并癲癇的最新研究進(jìn)展。王群教授強(qiáng)調(diào)，AD合并癲癇發(fā)病率約為8%，臨床多表現(xiàn)為非驚厥性發(fā)作，AD患者中約40%合并亞臨床癲癇樣放電，但這類人群常常會(huì)被忽視，需要采用一些敏感的方法給予明確診斷。

AD仍無(wú)有效治療方法

王群教授介紹，AD發(fā)病有兩個(gè)高峰，其中一個(gè)高峰是在50～60歲年齡段，臨床上如果發(fā)現(xiàn)一個(gè)大齡癲癇患者最常見的是兩個(gè)病，一個(gè)是卒中后癲癇，另一個(gè)是AD合并癲癇，由于AD合并癲癇發(fā)病較為隱匿，表現(xiàn)不典型，因此臨床上很容易被忽視和漏診。

隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程的加快，人均壽命的增加，老年癡呆癥、帕金森病等神經(jīng)退變性疾病危害日益嚴(yán)重，AD發(fā)病率呈現(xiàn)快速上升趨勢(shì)。AD給患者和社會(huì)帶來(lái)了沉重的醫(yī)療成本和巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其造成的死亡人數(shù)也在明顯增加。由于AD發(fā)病率高，患者人數(shù)龐大，100多年來(lái)國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥學(xué)界投入了極大的人力、物力、財(cái)力進(jìn)行AD治療研究，但最終結(jié)果令人失望。

數(shù)據(jù)顯示，近年來(lái)已有超過(guò)10項(xiàng)花費(fèi)巨資開展的AD臨床藥物試驗(yàn)研究終止或宣告失敗，其中包括：2012年，強(qiáng)生聯(lián)合輝瑞開展的單抗藥物bapineuzumab的Ⅲ期臨床研究宣告失?。?014年，瑞士羅氏制藥的單抗藥物gantenerumab大型Ⅲ期臨床研究也以失敗告終。該研究旨在發(fā)現(xiàn)有助清除AD患者大腦中β淀粉樣蛋白斑塊的藥物。2016年年底，禮來(lái)備受矚目的AD新藥solanezumabⅢ期臨床試驗(yàn)失敗，使β淀粉樣蛋白導(dǎo)致AD這一主流理論再次受到?jīng)_擊。2017年2月，默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑藥物verubecestat。2018年5月，強(qiáng)生宣布由于觀察到嚴(yán)重的肝酶升高，藥物本身獲益—風(fēng)險(xiǎn)不理想，決定終止BACE抑制劑atabecestat的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。2018年6月，禮來(lái)和阿斯利康宣布終止口服BACE抑制劑lanabecestat治療AD的全球Ⅲ期項(xiàng)目，包括lanabecestat治療早期AD的Ⅲ期研究AMARANTH，治療輕度AD的Ⅲ期研究DAYBREAK-ALZ和AMARANTH擴(kuò)展研究。

王群教授說(shuō)，AD至今仍無(wú)有效治療藥物，也沒(méi)有能夠有效預(yù)防、中止或逆轉(zhuǎn)AD的方法，目前主要是輔助性治療。

AD合并癲癇較為常見

王群教授介紹，AD合并癲癇通常表現(xiàn)為非驚厥性發(fā)作，如強(qiáng)直性痙攣，雙側(cè)肢體顫抖，單側(cè)肢體顫抖，癲癇性肌痙攣，肌緊張或肌張力缺失，意識(shí)障礙，慌張，遺忘，言語(yǔ)或行為不能，神志恍惚，精神或感官現(xiàn)象，舊事如新，似曾相識(shí)癥等。這是由于AD相關(guān)癲癇的病灶位置主要在大腦海馬區(qū)，而海馬引起的癲癇臨床上多表現(xiàn)為復(fù)雜性癲癇發(fā)作，很少引起明顯的肢體運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)作，僅表現(xiàn)為老人發(fā)愣、發(fā)呆等，因此容易被臨床忽視。AD合并癲癇由于存在異常放電和異常網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)，可出現(xiàn)癲癇樣棘波，較輕的腦電波同步性過(guò)強(qiáng)或其他節(jié)律異常。

王群教授介紹，2006年發(fā)表的一項(xiàng)研究提示，AD合并癲癇發(fā)作的主要危險(xiǎn)因素包括：一是年輕的AD患者，患病年齡越年輕，AD起病越早，越容易合并癲癇。AD發(fā)病有遺傳性、家族性和散發(fā)性，國(guó)外一項(xiàng)有關(guān)人類家族性AD癲癇樣放電研究發(fā)現(xiàn)，該類人群腦電波同步性過(guò)強(qiáng)，癲癇樣放電比例更高，多數(shù)達(dá)到50%～80%。有家族史的AD患者大部分起病較早，這是AD合并癲癇樣放電或癲癇發(fā)作的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。二是通過(guò)種族分析發(fā)現(xiàn)，非洲裔美國(guó)人發(fā)生AD合并癲癇的比例較高；三是腦電圖顯示有明顯放電的患者，腦電圖明顯放電預(yù)示患者更容易復(fù)發(fā)。

美國(guó)麻省總醫(yī)院2017年發(fā)表了一項(xiàng)重要研究報(bào)告，研究人員在記錄AD患者腦電圖時(shí)，不僅放置了頭皮電極而且還放置了蝶骨電極，同時(shí)記錄白天和夜間AD患者的腦電圖變化。研究顯示，在AD患者蝶骨電極發(fā)現(xiàn)了顳葉內(nèi)側(cè)有大量亞臨床癲癇樣發(fā)作或放電，頻率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于頭皮腦電圖，并且夜間放電次數(shù)明顯多于白天。這一研究提示，以往AD合并癲癇患者易被忽視或沒(méi)有被腦電圖發(fā)現(xiàn)，一是患者只是做了普通頭皮腦電圖，沒(méi)有采集蝶骨電極腦電圖；二是腦電圖記錄時(shí)間不夠長(zhǎng)，普通腦電圖一般都是在白天做且每次只記錄30～60 min，因此造成很多亞臨床癲癇樣發(fā)作或夜間放電沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)。此外，另有研究比較了不同時(shí)間段腦電圖記錄情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，0點(diǎn)到8點(diǎn)這一時(shí)間段AD患者癲癇樣放電最多，而白天相對(duì)較少。AD合并亞臨床癲癇樣放電或發(fā)作加速了患者認(rèn)知程度下降，患者會(huì)更快速進(jìn)入臨床衰退狀態(tài)，MMSE評(píng)分也顯著下降。

王群教授介紹，AD患者亞臨床癲癇樣放電部位主要分布在顳葉、額葉或頂葉，以顳葉為主，這與AD病理改變有關(guān)。AD認(rèn)知記憶力下降是由于大腦海馬病變所致，海馬位于顳葉內(nèi)側(cè)，因此癲癇樣放電多為顳葉放電，而頭皮腦電圖很難記錄到顳葉放電。UCSF開展了一項(xiàng)AD合并癲癇的相關(guān)研究，研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上散發(fā)AD患者中，約40%出現(xiàn)亞臨床癲癇樣放電，AD伴有如此高比例的癲癇樣放電值得臨床關(guān)注。

另一項(xiàng)對(duì)54例癲癇、輕度認(rèn)知障礙（aMCI）和AD的回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)，伴有明顯或亞臨床癲癇樣發(fā)作的aMCI或AD患者，與無(wú)癲癇發(fā)作的aMCI或AD患者相比，認(rèn)知障礙出現(xiàn)更早，AD患者如果伴癲癇樣放電，其認(rèn)知障礙下降程度更快，研究者認(rèn)為AD認(rèn)知障礙病情加重有可能與癲癇樣放電有關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)，47%的aMCI或AD相關(guān)癲癇為復(fù)雜性部分性發(fā)作，55%為非驚厥靜態(tài)發(fā)作，無(wú)明顯大動(dòng)作，因此也常常不會(huì)被引起注意。

王群教授介紹，臨床上AD合并癲癇樣放電并不少見，國(guó)外一項(xiàng)持續(xù)多年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，中老年AD合并癲癇發(fā)病率約為8%，而卒中后癲癇也只有11%，因此AD合并癲癇發(fā)病率是較高的。AD患者癲癇樣放電大多出現(xiàn)在夜間特別是后半夜，也與臨床上觀察到的一些老年AD患者，往往有時(shí)在后半夜出現(xiàn)精神癥狀的情況相一致。王群教授強(qiáng)調(diào)，早期發(fā)現(xiàn)AD合并癲癇需要使用一些敏感的監(jiān)測(cè)方法，如置放蝶骨電極腦電圖，記錄顳葉是否有癲癇樣發(fā)作或放電，串行或擴(kuò)展的EEG相比常規(guī)EEG更敏感，更容易發(fā)現(xiàn)癲癇樣放電；此外，要做長(zhǎng)程腦電圖，記錄夜間睡眠狀態(tài)腦電圖，夜間EEG監(jiān)測(cè)可能對(duì)記錄AD患者癲癇樣發(fā)作或放電最敏感。

發(fā)病機(jī)制提示治療新線索

王群教授介紹，目前有關(guān)AD的發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚，主要有以下三個(gè)方面假說(shuō)：一是遺傳因素致病，通過(guò)研究家族性AD患者發(fā)現(xiàn)，這類人群存在基因突變，造成 Aβ42 積累蛋白沉積；二是β淀粉樣蛋白（Aβ）假說(shuō)，認(rèn)為Aβ 蛋白積累形成Aβ沉淀核心，引發(fā)神經(jīng)毒性作用；三是 tau 蛋白假說(shuō)，這個(gè)假說(shuō)認(rèn)為 tau 蛋白結(jié)構(gòu)異化，tau蛋白磷酸化，導(dǎo)致大量 tau 蛋白在腦細(xì)胞積累，同時(shí)伴有大量膠質(zhì)細(xì)胞增生，產(chǎn)生細(xì)胞因子，對(duì)神經(jīng)元造成損傷，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)終止。Aβ和tau蛋白可能協(xié)同導(dǎo)致AD神經(jīng)元功能和生存受損，導(dǎo)致大腦神經(jīng)功能退化。

2016年發(fā)表在《腦科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究提示，顳葉癲癇患者海馬磷酸化tau蛋白與認(rèn)知功能下降有關(guān)。研究人員把手術(shù)中切除的顳葉癲癇患者的海馬組織進(jìn)行磷酸化染色后發(fā)現(xiàn)，病變硬化的海馬中tau蛋白過(guò)度磷酸化，活性增高，并且與癲癇患者認(rèn)知程度下降有關(guān)，說(shuō)明臨床上單純癲癇患者海馬硬化，實(shí)際上已具備了AD的一些基本病理改變。中間神經(jīng)元多為抑制性神經(jīng)元，抑制性神經(jīng)元作用性下降可造成興奮性增高。有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠AD模型中間神經(jīng)元損傷將導(dǎo)致腦電波同步性過(guò)強(qiáng)，腦節(jié)奏失調(diào)和認(rèn)知缺陷，通過(guò)增強(qiáng)中間神經(jīng)元功能可消減這些異常。

王群教授認(rèn)為，AD合并癲癇主要機(jī)制與Aβ沉積和tau蛋白磷酸化，并最終引起谷氨酸興奮性增高有關(guān)，造成癲癇樣放電增多，無(wú)論AD還是顳葉癲癇患者都可發(fā)現(xiàn)多種膠質(zhì)細(xì)胞增生，同時(shí)產(chǎn)生大量谷氨酸，因此Aβ和tau蛋白在AD合并癲癇中可能起到了十分重要的作用。此外，癲癇發(fā)生還與腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制異常有關(guān)，動(dòng)物模型tau蛋白轉(zhuǎn)染研究發(fā)現(xiàn)，hTau-A152T ， hAPP/ Aβ均促發(fā)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能障礙，Aβ和tau蛋白加速了腦網(wǎng)絡(luò)異常發(fā)生。

王群教授說(shuō)，AD合并癲癇機(jī)制提示了一個(gè)新的治療線索，SV2A抗癲癇藥物或許可以阻斷AD合并癲癇發(fā)生。抗癲癇藥物分為兩大類：一類是鈉通道阻斷劑，如苯妥英鈉；另外一類是具有抑制興奮氨基酸作用的廣譜抗癲癇藥物，如SV2A蛋白抑制劑左乙拉西坦。左乙拉西坦是一種神經(jīng)元突觸蛋白囊泡釋放抑制劑，可抑制興奮性谷氨酸信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷異常興奮性網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)，從而達(dá)到抗癲癇作用。這類藥物對(duì)減少認(rèn)知障礙和治療AD合并癲癇是有意義的。

hAPP—J20轉(zhuǎn)基因小鼠抗癲癇藥物篩選試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期皮下注射左乙拉西坦可持續(xù)抑制hAPP轉(zhuǎn)基因小鼠癲癇樣活動(dòng)，提示左乙拉西坦具有突觸蛋白囊泡釋放抑制作用，使興奮性谷氨酸通路降低，有可能用來(lái)治療AD合并癲癇。長(zhǎng)期使用左乙拉西坦還可逆轉(zhuǎn)hAPP轉(zhuǎn)基因小鼠LTP缺陷，改善hAPP轉(zhuǎn)基因小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶缺陷，減少癲癇樣放電，改善認(rèn)知障礙下降程度。初期臨床試驗(yàn)顯示，AD和癲癇患者似乎對(duì)左乙拉西坦耐受性更好。每天200毫克至250毫克低劑量左乙拉西坦，可能有助減少早期AD患者網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知功能障礙，但最終臨床多中心研究結(jié)果仍在等待中。

此外，一項(xiàng)RCT多中心大型臨床研究正在進(jìn)行中，入組標(biāo)準(zhǔn)是診斷為aMCI，邏輯記憶障礙，PET掃描陽(yáng)性（β—淀粉樣蛋白掃描）；受試者隨機(jī)接受220 mg左乙拉西坦或安慰劑治療，治療持續(xù)時(shí)間18個(gè)月，每組415例，共計(jì)830例。主要研究終點(diǎn)和結(jié)局是，臨床癡呆評(píng)定量表變化，關(guān)鍵次要生物標(biāo)志物是通過(guò)結(jié)構(gòu)MRI檢測(cè)內(nèi)嗅皮層萎縮變化，判斷神經(jīng)元損傷；次要臨床結(jié)局是FAQ（功能），MMSE（認(rèn)知）等。如果這一研究得到陽(yáng)性結(jié)果，將給藥物治療AD合并癲癇帶來(lái)新的曙光。

癲癇發(fā)作最新國(guó)際分類

王群教授的報(bào)告結(jié)束后，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腦科中心主任、浙江省抗癲癇協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)丁美萍教授做了題為《癲癇發(fā)作最新國(guó)際分類及解讀》的報(bào)告。

丁美萍教授介紹，新分類對(duì)癲癇的診斷分為發(fā)作類型、癲癇類型及癲癇綜合征。新分類強(qiáng)調(diào)了癲癇診斷每個(gè)階段均需考慮共患病和病因?qū)W，明確癲癇發(fā)作和癲癇是不一樣的概念。癲癇發(fā)作是指具備突發(fā)突止、短暫一過(guò)性、自限性等特點(diǎn)，腦電圖存在異常過(guò)度同步化放電的臨床發(fā)作，而癲癇是指以反復(fù)癲癇發(fā)作為特征的慢性腦部疾病狀態(tài)，癲癇發(fā)作并不一定是癲癇。

癲癇發(fā)作類型首先根據(jù)起源部位診斷，分為局灶性起源、全面性起源和起源不明的癲癇發(fā)作，然后根據(jù)獲得的臨床信息明確診斷。當(dāng)awareness、運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)癥狀不明的時(shí)候，仍可進(jìn)行癲癇發(fā)作分類，例如awareness情況不明的局灶性發(fā)作。新分類強(qiáng)調(diào)了對(duì)最初癥狀的認(rèn)定，即根據(jù)最初臨床癥狀，結(jié)合腦電圖進(jìn)行局灶性、全面性和起源不明的分類。起源不明只是在暫時(shí)有限的臨床信息下無(wú)法歸入局灶性或者全面性，因此起源不明并不是一個(gè)癲癇的亞型歸類，而是由于對(duì)患者臨床信息認(rèn)知不足而暫時(shí)“存放”，隨著臨床信息的逐步完善，可以再進(jìn)行歸類。

丁美萍教授還介紹，新分類建議對(duì)局灶起源發(fā)作的進(jìn)一步分類是依據(jù)awareness，而不是經(jīng)典的意識(shí)水平（consciousness）。新分類中強(qiáng)調(diào)consciousness和awareness不同，前者可以翻譯為意識(shí)，包括知覺(jué)、反應(yīng)性、記憶和對(duì)自己的認(rèn)知；后者是指對(duì)自身和環(huán)境的知曉。awareness的釋義是“直接知道、感知、認(rèn)識(shí)到事件的能力，實(shí)際上體現(xiàn)了自我感知部分的意識(shí)狀態(tài)”。目前，國(guó)內(nèi)專家比較一致的意見是將awareness譯為知覺(jué)。新分類的原文表述是，“知覺(jué)保留，意味著患者在發(fā)作過(guò)程中保留自知力，并且知道周圍環(huán)境，即使此時(shí)患者保持不能運(yùn)動(dòng)的狀態(tài)，而非患者能否回憶自己有無(wú)過(guò)發(fā)作”。局灶起源的、知覺(jué)保留的發(fā)作相當(dāng)于以往的“單純部分性發(fā)作”；局灶起源的、知覺(jué)障礙的發(fā)作相當(dāng)于以往的“復(fù)雜部分性發(fā)作”；另外，癲癇發(fā)作分類是依照第一個(gè)起始癥狀，而知覺(jué)水平下降可以出現(xiàn)在發(fā)作過(guò)程中的任一階段。

丁美萍教授說(shuō)，比較ILAE（2017）和ILAE（1981）癲癇發(fā)作分類可以發(fā)現(xiàn)一些新的特點(diǎn)：一是“部分性”改為“局灶性”。二是新標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)最初癥狀，在對(duì)癲癇發(fā)作進(jìn)行分類時(shí)，應(yīng)當(dāng)首先根據(jù)最初的臨床癥狀，結(jié)合腦電圖進(jìn)行局灶性、全面性和起源不明的分類。三是將是否有“知覺(jué)”做為局灶性發(fā)作的一個(gè)分類標(biāo)準(zhǔn)。四是未知起源發(fā)作也可能具有可以分類的特征。五是不再使用單純部分性、復(fù)雜部分性、精神性和繼發(fā)全面性等術(shù)語(yǔ)。六是新的局灶性發(fā)作有：行為終止、認(rèn)知性、情緒性、過(guò)度運(yùn)動(dòng)、局灶發(fā)展至雙側(cè)強(qiáng)直—陣攣發(fā)作等；失張力、陣攣、癲癇性痙攣、肌陣攣和強(qiáng)直性發(fā)作可以是局灶性的，也可以是全面性的。七是新的全面性發(fā)作有：伴眼瞼肌陣攣的失神發(fā)作、肌陣攣失神、肌陣攣—強(qiáng)直—陣攣、肌陣攣—失張力和癲癇性痙攣等。

丁美萍教授指出，新分類為癲癇臨床治療和基礎(chǔ)研究提供了精準(zhǔn)指導(dǎo)。隨著臨床研究的深入，癲癇分類也將不斷進(jìn)行動(dòng)態(tài)更新。

專家簡(jiǎn)介

王群，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心癲癇科主任，腦功能疾病神經(jīng)調(diào)控北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，北京腦重大疾病研究院兼任教授，北京市海外高層次引進(jìn)人才（海聚工程）和北京市特聘專家；兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖與癲癇學(xué)組委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì)委員，北京抗癲癇協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科專委會(huì)副主任委員等職。長(zhǎng)期從事癲癇神經(jīng)電生理、神經(jīng)影像學(xué)及腦血管病神經(jīng)藥理學(xué)等方面的研究，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。目前主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)，發(fā)表學(xué)術(shù)論文100 多篇，其中SCI 收錄32篇。