健脾益氣法治療慢性萎縮性胃炎隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價

曹理洪，邵文慧，林才志

（1.武宣縣中醫(yī)醫(yī)院，廣西來賓545900； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530023）

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophy gastritis，CAG）是以胃黏膜固有腺體減少、萎縮或消失，并可伴有異型不典型增生、腸上皮化生為病理特點(diǎn)的消化系統(tǒng)常見病、疑難病。目前臨床上主要從抗幽門螺桿菌、抑酸、護(hù)胃、增強(qiáng)胃動力和消炎等幾個方面對其進(jìn)行治療。近年來多項(xiàng)研究表明，中醫(yī)藥在改善CAG患者的臨床癥狀、保護(hù)胃黏膜完整性、降低其復(fù)發(fā)率、癌變率方面有著明顯的優(yōu)勢，尤其是中藥健脾益氣法在慢性萎縮性胃炎治療中得到廣泛應(yīng)用。筆者試圖通過臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)分析方法，對近年來的所有相關(guān)性文獻(xiàn)進(jìn)行檢索、篩選、系統(tǒng)評價，通過篩選運(yùn)用中藥健脾益氣法與單純西藥或其他中成藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的研究，評價健脾益氣法治療CAG的臨床療效與安全性，以期較為全面準(zhǔn)確地掌握該研究的現(xiàn)狀、療效的真實(shí)度及可應(yīng)用性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

以“健脾益氣法”“香砂六君子湯”“六君子湯”“四君子湯”“慢性萎縮性胃炎”“胃炎”“臨床”等為關(guān)鍵詞依次檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫。以“invigorating the spleen and qi method”“atrophic gastritis”and “six gentlemans′soup”“randomized controlled trial”，“chronic atrophi c gastritis”檢索Pubmed、Web of science、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)限定為“隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized clinical trial）”。各數(shù)據(jù)庫檢索時間范圍為：2009年1月1日-2016年12月31日。

1.2 文獻(xiàn)篩選方法

由2名評價員對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，即交叉核對，如2名評價員意見有分歧，加入第三者進(jìn)行討論。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象為確診為CAG患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為電子胃鏡檢查，參照《中華醫(yī)學(xué)會慢性萎縮性胃炎診斷病理學(xué)》［1］；②文獻(xiàn)語言限定為中文或英文；③研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。對試驗(yàn)是否采用盲法，患者的性別、年齡、民族、職業(yè)、病程及病例來源均不做限制；④試驗(yàn)組為中藥健脾益氣法，對照組為常規(guī)西藥或其他中成藥治療；⑤研究結(jié)果以臨床療效、Hp試驗(yàn)結(jié)果、胃鏡表現(xiàn)、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)等方面綜合評價。1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①同時服用其他治療藥物等或存在對治療結(jié)果有影響的其他因素；②合并有其他疾?。虎垡淹瓿傻袩o結(jié)果的試驗(yàn)；④可能因病情惡化或死亡不能完成治療的危重病例。

1.4 文獻(xiàn)摘錄及質(zhì)量評價方法

1.4.1 文獻(xiàn)摘錄 摘錄研究基本信息，包括發(fā)表年份、作者、樣本量；研究特點(diǎn)，如試驗(yàn)設(shè)計類型、觀察對象、干預(yù)措施、療程、觀察指標(biāo)及結(jié)果；其他因素：文獻(xiàn)作者對影響因素的分析及處理。

1.4.2 質(zhì)量評價方法 采用Cochrane中心的文獻(xiàn)質(zhì)量評價Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、失訪或退出的數(shù)目及理由描述情況4部分內(nèi)容進(jìn)行評分。資料信息摘錄及評分均由3人共同協(xié)商完成，意見分歧時，聯(lián)系文獻(xiàn)作者獲取相關(guān)資料，查閱資料獲取證據(jù)支持。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件包進(jìn)行分析。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)顯著差異時（P≤0.10，I2≥50%），使用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行系統(tǒng)評價；反之（P＞0.10，I2＜50%）采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行系統(tǒng)分析和療效評價。對于計數(shù)資料，使用Mantel-Hazelhen法的比值比（odds ratio，OR）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索出所有關(guān)于運(yùn)用健脾益氣法治療CAG的中文文獻(xiàn)138篇，對檢出的文獻(xiàn)通過NoteExpress2軟件進(jìn)行文獻(xiàn)歸類、整理、去重；閱讀文獻(xiàn)的題目、摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)（排除96篇，包括臨床經(jīng)驗(yàn)與案例、非對照試驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)、系統(tǒng)綜述等）；閱讀全文，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核納入文獻(xiàn)，并排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，包括在不同的期刊或會議論文中發(fā)表同一篇文獻(xiàn)或重復(fù)運(yùn)用同一篇文獻(xiàn)的主要數(shù)據(jù)（排除30篇，包括數(shù)據(jù)不完善、重復(fù)發(fā)表等）。最終納入12篇中文文獻(xiàn)，共1 042例CAG患者。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價

如表1所示，本文共納入12篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。各試驗(yàn)設(shè)計的干預(yù)措施均為試驗(yàn)組以香砂六君子湯加減為主，對照組以西藥或西藥+中成藥為主。各納入研究質(zhì)量均偏低，僅有1項(xiàng)試驗(yàn)提及失訪及失訪人數(shù)，但未提及失訪原因［2］；1項(xiàng)試驗(yàn)提及采用隨機(jī)雙盲法［4］，但未描述具體方法；1項(xiàng)描述為按就診時順序隨機(jī)分組［10］，1項(xiàng)提及按照隨機(jī)原則分組［7］，其余文獻(xiàn)均未描述具體隨機(jī)方法。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 納入的12個研究均有報道總有效率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性［P=0.99（＞0.10），I2=0%］，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果顯示兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01），臨床總有效率合并量 OR=3.91 及 95%CI（2.77，5.50），表明運(yùn)用健脾益氣法治療慢性萎縮性胃炎臨床總有效率優(yōu)于對照組治療（見圖1）。

“漏斗圖”及偏倚分析：分別以 SE［log（OR）］、OR為縱橫坐標(biāo)，繪制“漏斗圖”（見圖2）。如圖顯示圓點(diǎn)相對較為集中，左右對稱性差，納入研究存在一定的發(fā)表偏倚。

2.3.2 Hp 轉(zhuǎn)陰率分析 共有 7 項(xiàng)研究［2，4，5，8，9，11，13］對Hp轉(zhuǎn)陰率進(jìn)行了報道，其中周語平等［8］研究報道了兩組患者Hp陽性率的比較，結(jié)果顯示觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但無法進(jìn)行同類數(shù)據(jù)比較，故無法與其他6項(xiàng)研究［2，4，5，9，11，13］一起進(jìn)行 Meta 分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)［P=0.37（＞0.10），I2=8%］，提示各項(xiàng)研究結(jié)果間異質(zhì)性好，故可采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示P＜0.000 01，同時Hp轉(zhuǎn)陰率OR=3.62 及 95%CI（2.14，6.13），提示運(yùn)用健脾益氣法對于CAG患者的Hp轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于對照組。結(jié)果見圖3。

表1 所納文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評分

圖1 臨床總療效的Meta分析

圖2 臨床療效的漏斗圖

圖3 Hp轉(zhuǎn)陰率的Meta分析

圖4 胃鏡下胃黏膜恢復(fù)情況的Meta分析

2.3.3 胃鏡下胃黏膜恢復(fù)情況分析 共有6項(xiàng)研究［3-7，12］對胃鏡下胃黏膜的改善情況進(jìn)行了報道，其中 2 項(xiàng)研究［3，12］分別從胃鏡下黏膜萎縮、腸上皮化生、異常增生等3個方面詳細(xì)地報道了治療前后胃黏膜異常程度的變化情況，但無法進(jìn)行同類數(shù)據(jù)比較；1項(xiàng)研究［4］報道了兩組治療前后胃鏡下胃黏膜病理評分、積分情況，但同樣無法進(jìn)行同類數(shù)據(jù)比較，因此不能與其他3項(xiàng)研究［5-7］一起進(jìn)行Meta分析及繪制“森林圖”（見圖4、5）。異質(zhì)性檢驗(yàn)［P=0.48（＞0.10），I2=0%］，提示各項(xiàng)研究結(jié)果間異質(zhì)性好，故可采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示P＜0.000 01，提示運(yùn)用健脾益氣法與對照組治療比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。胃鏡下胃黏膜改善情況合并量OR=3.73及95%CI（2.11，6.58），說明健脾益氣法與對照組比較在治療CAG時對胃黏膜的保護(hù)具有優(yōu)勢。

2.3.4 近期隨訪未復(fù)發(fā)率的分析 共有4項(xiàng)研究［2，9，10，13］對近期 6 個月左右隨訪情況進(jìn)行了報道，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)［P=0.99（＞0.10），I2=0%］，提示各研究結(jié)果間異質(zhì)性好，可采用固定效應(yīng)模型分析，具體Meta分析及繪制“森林圖”見圖6、7。Meta分析結(jié)果顯示P=0.000 01，提示運(yùn)用健脾益氣法與對照組治療比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。近期隨訪未復(fù)發(fā)率合并量OR=3.82及95%CI（1.66，4.82），說明健脾益氣法與對照組比較在降低CAG近期6個月復(fù)發(fā)率方面具有優(yōu)勢。

圖7 近期隨訪未復(fù)發(fā)率情況的漏斗圖

2.3.5 不良反應(yīng) 共有 8 項(xiàng)研究［2-4，8-11，13］對近期不良反應(yīng)情況進(jìn)行了報道，有 3 項(xiàng)研究［2，9-10］未出現(xiàn)不良反應(yīng)；1項(xiàng)研究［11］報道了不良反應(yīng)的癥狀及具體例數(shù)，但未明確指出具體屬于哪組，因此無法與其他 7 項(xiàng)研究［2-4，8-10，13］一起進(jìn)行 Meta 分析。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)示［P=0.59（＞0.10），I2=0%］，提示各研究結(jié)果間異質(zhì)性好，可采用固定效應(yīng)模型分析，具體Meta分析見圖8。Meta分析結(jié)果顯示P=0.006（<0.05），提示運(yùn)用健脾益氣法與對照組治療比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。近期不良反應(yīng)合并量OR=5.25及95%CI（1.62，17.05），說明健脾益氣法與對照組比較在治療CAG時對減少不良反應(yīng)具有優(yōu)勢。

3 討 論

慢性萎縮性胃炎屬中醫(yī)胃痛、痞滿、反酸、嘈雜等范疇，中醫(yī)藥治療CAG重視整體觀念，辨證論治。本次系統(tǒng)評價提示，運(yùn)用中醫(yī)藥健脾益氣法在提高CAG臨床療效、促進(jìn)胃黏膜的恢復(fù)及Hp轉(zhuǎn)陰等方面具有明顯優(yōu)勢，并且具有復(fù)發(fā)率低、安全性高等特點(diǎn)。

圖6 近期隨訪未復(fù)發(fā)率情況的Meta分析

圖8 近期隨訪不良反應(yīng)情況的Meta分析

本次研究分析的局限性：所納入的12個RCT研究中，首先疾病分型上存在差異，治療療程及病程長短不一，各項(xiàng)研究未處于同一基線上，對評價結(jié)果會產(chǎn)生一定影響。其次從研究方法學(xué)質(zhì)量上來看，各納入研究質(zhì)量均偏低，Jadad評分均在2～3分之間，主要缺陷包括：研究對實(shí)施隨機(jī)分組的具體方法未詳細(xì)描述，1項(xiàng)試驗(yàn)提及采用隨機(jī)雙盲法［4］、1 項(xiàng)描述為按就診時順序隨機(jī)［10］、1 項(xiàng)提及按照隨機(jī)原則分組［7］，但都未具體描述方法；缺乏對失訪人數(shù)及失訪原因詳細(xì)描述，僅有1項(xiàng)試驗(yàn)提及失訪及失訪人數(shù)，但未提及失訪原因［2］；缺乏正確的盲法及分配隱藏等。并且納入文獻(xiàn)樣本量小，試驗(yàn)設(shè)計不夠嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范，因此無法確定真實(shí)的試驗(yàn)中選擇性偏倚和信息偏倚的情況。其他暫不可控制的因素：本文主要通過納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定來控制其他混雜因素，由于對于生物及自然認(rèn)識上的局限性等因素，可能存在著一些潛在混雜因素對分析的結(jié)果產(chǎn)生影響。

近年來隨著越來越多的人對中醫(yī)藥事業(yè)的重視，國內(nèi)外開展中醫(yī)藥治療的臨床試驗(yàn)逐年增加，但試驗(yàn)研究方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低。這就需要我們在以后的臨床研究中開展大樣本的流行病學(xué)調(diào)查，盡可能做到：①采用真正充分的隨機(jī)分組法，并能具體清楚地描述實(shí)施的過程；②切實(shí)做好分配隱藏，盡量使用盲法評價療效，以提高研究的質(zhì)量和研究結(jié)果的精確性，減少選擇性偏倚的發(fā)生；③在療效評價上盡量對多結(jié)果分開測量，重視客觀性結(jié)果的測量及真實(shí)準(zhǔn)確描述，避免使用自擬療效評價標(biāo)準(zhǔn)、評分指標(biāo)；④規(guī)范化詳細(xì)報告失訪病例及不良反應(yīng)的監(jiān)測情況。

本研究旨在從目前臨床研究中提取有效數(shù)據(jù)，進(jìn)行相關(guān)性的系統(tǒng)評價，評估健脾益氣法治療CAG的臨床療效，為中醫(yī)藥治療本病提供客觀參考依據(jù)。但由于多數(shù)研究方法學(xué)質(zhì)量偏低，客觀研究指標(biāo)不足，對研究分析的結(jié)果目前尚不能肯定。望以后學(xué)者能開展更大規(guī)模、更加規(guī)范、更高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)研究。