西尼地平與氨氯地平聯(lián)合纈沙坦對(duì)老年原發(fā)性高血壓伴左心室肥厚患者影響的對(duì)比研究

王學(xué)坤，云 璐，董 瑜，李越凡，張勇濤

老年人是原發(fā)性高血壓高發(fā)人群，老年原發(fā)性高血壓患者由于長(zhǎng)期受高血壓影響而發(fā)生適應(yīng)性變化，如左心室心肌細(xì)胞肥大、纖維組織增多、左心室室壁增厚等，繼而引發(fā)左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）；LVH進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致充血性心力衰竭、惡性心律失常等［1-2］。因此，逆轉(zhuǎn)LVH是控制老年原發(fā)性高血壓患者心臟損傷的關(guān)鍵，而有效降壓有助于逆轉(zhuǎn)LVH［3-4］。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑均是臨床常用的降壓藥物，二者聯(lián)用可有效治療老年原發(fā)性高血壓伴L(zhǎng)VH［5］。纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的代表藥物，可通過(guò)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）而發(fā)揮降壓、抑制心肌重構(gòu)等作用，降壓效果不理想時(shí)常聯(lián)用鈣離子拮抗劑，如氨氯地平和西尼地平，但纈沙坦聯(lián)合氨氯地平或西尼地平治療老年原發(fā)性高血壓伴L(zhǎng)VH的臨床療效孰優(yōu)孰劣目前尚不完全清楚。本研究旨在比較西尼地平與氨氯地平聯(lián)合纈沙坦對(duì)老年原發(fā)性高血壓伴L(zhǎng)VH患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年8月青島市中心醫(yī)院收治的老年原發(fā)性高血壓伴L(zhǎng)VH患者130例，其中住院患者72例、門(mén)診患者58例，均符合《老年高血壓的診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2011版）》［6］中的原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查證實(shí)伴L(zhǎng)VH。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡60～80歲；（2）能遵醫(yī)囑用藥并配合相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓患者及伴有糖尿病、高脂血癥、嚴(yán)重心血管疾病者；（2）單用纈沙坦不能很好地控制血壓者；（3）非高血壓所致心肌肥厚者；（4）伴嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全者；（5）伴惡性腫瘤、嚴(yán)重腦血管疾病、認(rèn)知障礙者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組65例。兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、高血壓家族史、高血壓分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)青島市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予纈沙坦分散片（魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)；生產(chǎn)批號(hào)：20160208）治療，2片/次，1次/d；對(duì)照組患者加用苯磺酸氨氯地平片（廣州白云山制藥總廠生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：120150802），1片/次，1次/d；觀察組患者加用西尼地平片（蚌埠豐原涂山制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：160505），1片/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后舒張壓（DBP）下降≥20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或下降≥10 mm Hg但已降至正常，收縮壓（SBP）下降＞30 mm Hg為顯效；治療后DBP下降10～19 mm Hg或下降＜10 mm Hg但已降至正常，SBP下降＞30 mm Hg為有效；未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者為無(wú)效。

表1 兩組患者一般資料比較Table1 Comparison of general information between the two groups

1.3.2 血壓和24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）結(jié)果 治療期間住院患者每天10:00測(cè)量1次血壓，門(mén)診患者每周隨診并測(cè)量1次血壓，包括SBP和DBP；采用美國(guó)偉倫ABPM 7100型動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行24 h ABPM，監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括24 h平均收縮壓（24 h SBP）、24 h平均舒張壓（24 h DBP）、白晝平均收縮壓（dSBP）、白晝平均舒張壓（dDBP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）。

1.3.3 左心室肥厚形態(tài)學(xué)指標(biāo) 分別于治療前后采用美國(guó)GE Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量?jī)山M患者左心室后壁 厚 度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、 室 間 隔 厚 度（interventricular septal thickness，IVST），并采用Devereux公式計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)（left atrial mass index，LVMI）。

1.3.4 血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）水平 分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），分離血清并置于-80 ℃冰箱保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清TGF-β1和CTGF水平，試劑盒購(gòu)自上?？道缮锟萍加邢薰尽?/p>

1.3.5 不良反應(yīng) 治療前后常規(guī)監(jiān)測(cè)兩組患者血尿常規(guī)、肝腎功能、血生化指標(biāo)及心電圖等，觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=0.318，P＞0.05，見(jiàn)表 2）。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Table2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 血壓和24 h ABPM結(jié)果 治療前后兩組患者SBP、DBP、24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 心室重構(gòu)指標(biāo) 治療前兩組患者LVPWT、LVEDD、IVST、LVMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者LVPWT、IVST小于對(duì)照組，LVEDD短于對(duì)照組，LVMI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

表3 兩組患者治療前后血壓和24 h ABPM結(jié)果比較（，mm Hg）Table3 Comparison of blood pressure and 24-hour ABPM results between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血壓和24 h ABPM結(jié)果比較（，mm Hg）Table3 Comparison of blood pressure and 24-hour ABPM results between the two groups before and after treatment

注：SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，24 h SBP=24 h平均收縮壓，24 h DBP=24 h平均舒張壓，dSBP=白晝平均收縮壓，dDBP=白晝平均舒張壓，nSBP=夜間平均收縮壓，nDBP=夜間平均舒張壓

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表4 兩組患者治療前后左心室肥厚形態(tài)學(xué)指標(biāo)比較Table4 Comparison of morphological index of LVH between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后左心室肥厚形態(tài)學(xué)指標(biāo)比較Table4 Comparison of morphological index of LVH between the two groups before and after treatment

注：LVPWT=左心室后壁厚度，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，IVST=室間隔厚度，LVMI=左心室質(zhì)量指數(shù)

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2.4 血清TGF-β1和CTGF水平 治療前兩組患者血清TGF-β1和CTGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清TGF-β1和CTGF水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表5）。

表5 兩組患者治療前后血清TGF-β1和CTGF水平比較（，μg/L）Table5 Comparison of serum TGF-β1 and CTGF levels between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清TGF-β1和CTGF水平比較（，μg/L）Table5 Comparison of serum TGF-β1 and CTGF levels between the two groups before and after treatment

注：TGF-β1=轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1，CTGF=結(jié)締組織生長(zhǎng)因子

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2.5 不良反應(yīng) 治療期間對(duì)照組患者發(fā)生頭暈頭痛8例，足部水腫4例，干咳2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.5%；觀察組患者發(fā)生頭暈頭痛4例，干咳1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.7%。觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.993，P=0.025）；兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀均輕微、可耐受，無(wú)須停藥。

3 討論

氨氯地平屬第三代二氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑，可通過(guò)抑制Ca2+經(jīng)L型鈣通道跨膜內(nèi)流而松弛、擴(kuò)張血管平滑肌，繼而發(fā)揮降壓作用［7-8］；西尼地平屬第四代二氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑，可通過(guò)阻滯L型和N型鈣通道而發(fā)揮降壓作用，且降壓作用持續(xù)有效［8-10］。有研究表明，氨氯地平與西尼地平降壓效果相當(dāng)，但西尼地平對(duì)QT/QTc間期影響較小，足部水腫發(fā)生率較低［11-12］，但目前關(guān)于西尼地平與氨氯地平聯(lián)合纈沙坦治療老年原發(fā)性高血壓伴L(zhǎng)VH臨床療效比較的研究報(bào)道較少。

LVH主要病理改變?yōu)樾募〖?xì)胞肥大、心肌細(xì)胞外基質(zhì)膠原代謝紊亂、間質(zhì)纖維增生及血管重構(gòu)，是原發(fā)性高血壓的重要靶器官損傷表現(xiàn)。TGF-β1可調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化，通過(guò)促進(jìn)心肌細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度生長(zhǎng)和沉積而參與LVH的發(fā)生發(fā)展［13-14］。CTGF由成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等合成、分泌，是心室重構(gòu)及心肌纖維化的效應(yīng)分子，CTGF水平升高與膠原、纖維連接蛋白高表達(dá)密切相關(guān)［15-16］。SZABó等［17］研究表明，高血壓伴L(zhǎng)VH患者血清TGF-β1和CTGF水平較單純高血壓患者升高，且血清TGF-β1水平與血清CTGF水平呈正相關(guān)，提示二者在高血壓并LVH的發(fā)病中具有協(xié)同作用。

張娟娟［18］研究結(jié)果顯示，輕中度高血壓患者采用西尼地平10 mg與氨氯地平5 mg治療的降壓效果相當(dāng)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效及治療前后SBP、DBP、24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP間無(wú)差異，表明西尼地平與氨氯地平聯(lián)合纈沙坦治療老年原發(fā)性高血壓伴L(zhǎng)VH患者的臨床療效及降壓效果相當(dāng)。NAGASAWA等［19］研究結(jié)果顯示，與氨氯地平聯(lián)合纈沙坦相比，西尼地平聯(lián)合纈沙坦對(duì)Dahl鹽敏感性大鼠心臟舒張功能異常及心室重構(gòu)的改善作用更明顯。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者LVPWT、IVST小于對(duì)照組，LVEDD短于對(duì)照組，LVMI及血清TGF-β1、CTGF水平低于對(duì)照組，表明與氨氯地平聯(lián)合纈沙坦相比，西尼地平聯(lián)合纈沙坦可更有效地逆轉(zhuǎn)老年原發(fā)性高血壓伴L(zhǎng)VH患者左心室肥厚，降低血清TGF-β1、CTGF水平。本研究結(jié)果還顯示，治療期間觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明與氨氯地平聯(lián)合纈沙坦相比，西尼地平聯(lián)合纈沙坦治療老年原發(fā)性高血壓伴L(zhǎng)VH患者的安全性較高，這與李勝夫等［20］研究結(jié)果不一致，分析其可能原因與本研究樣本量較小有關(guān)，仍有待今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，西尼地平與氨氯地平聯(lián)合纈沙坦治療老年原發(fā)性高血壓伴L(zhǎng)VH患者的臨床療效及降壓效果相當(dāng)，但與氨氯地平聯(lián)合纈沙坦相比，西尼地平聯(lián)合纈沙坦可更有效地逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，降低血清TGF-β1、CTGF水平，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。