硝普鈉聯(lián)合氫氯噻嗪對老年慢性心力衰竭患者的影響研究

徐叢聰，宋林宏，教 波

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多種心臟疾病的終末階段，以進行性左心室舒張和/或收縮功能不全為主要特征，致死率較高［1］。近年來隨著我國人口老齡化進程加劇及生活方式改變，CHF發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長趨勢，雖然醫(yī)療水平有所提高、心血管疾病治療技術(shù)取得較大進步，但CHF尤其是老年CHF的整體防治效果仍不容樂觀。洋地黃、β-受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等是治療CHF的常規(guī)藥物，但整體治療效果并不十分理想。硝普鈉屬血管擴張藥物，可直接擴張動、靜脈，并具有抗炎、改善血管內(nèi)皮功能等作用［2］。氫氯噻嗪屬中效利尿劑，可有效降低血管壁張力及外周血管阻力，從而減少心臟后負荷，達到改善心功能、緩解心力衰竭癥狀的目的［3］。本研究在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上采用硝普鈉聯(lián)合氫氯噻嗪治療老年CHF患者取得良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷、納入與排除標準 （1）CHF診斷標準［4］：①存在水腫、多汗、心悸、咳嗽、呼吸困難、咯血、氣促等臨床癥狀；②經(jīng)心電圖檢查證實存在心律失常、心肌缺血、心房肥大、心肌梗死等；③經(jīng)胸部X線檢查證實存在肺淤血、心臟擴大等；④存在高血壓、心肌病、冠心病等基礎(chǔ)疾??；⑤超聲心動圖檢查結(jié)果明顯異常。符合以上標準中3條以上者可確診為CHF。（2）納入標準：年齡＞60歲；紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級為Ⅲ～Ⅳ級。（3）排除標準：存在心源性休克者；伴有精神疾病者；合并惡性腫瘤者；伴有嚴重肝腎功能不全者；對本研究所用藥物過敏或存在禁忌證者。

1.2 一般資料 選取2014年11月—2017年4月青島市中心醫(yī)院收治的老年CHF患者122例，根據(jù)治療方案分為對照組和觀察組，每組61例。兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)青島市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有患者及其家屬知情同意并自愿簽署知情同意書。

1.3 治療方法 對照組患者給予常規(guī)藥物治療，包括洋地黃、心肌營養(yǎng)劑、β-受體阻滯劑、髓袢利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，連續(xù)治療2周。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予硝普鈉聯(lián)合氫氯噻嗪治療，其中氫氯噻嗪（吉林省德商藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H22023874）口服，25 mg/次，2次/d；硝普鈉（湖南恒生制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20084100）50 mg+5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注，1 次/d，采用避光輸液瓶，初始2 d滴注速度為8 μg·kg-1·min-1，之后根據(jù)患者病情改善情況調(diào)整滴注速度為4 μg·kg-1·min-1，持續(xù)治療2周；治療期間密切監(jiān)測兩組患者血壓，發(fā)現(xiàn)異常則停止用藥。

表1 兩組患者一般資料比較Table1 Comparison of general information between the two groups

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判斷標準：治療后患者臨床癥狀及體征、NYHA分級無改善甚至出現(xiàn)惡化為無效；治療后患者臨床癥狀及體征有所改善、NYHA分級改善1級為有效；治療后患者臨床癥狀及體征明顯改善、NYHA分級改善2級為顯效。

1.4.2 NYHA分級 比較兩組患者治療前及治療2周后NYHA分級，NYHA分級標準：日?；顒硬粫鹦慕g痛、呼吸困難、心悸、疲乏等癥狀，活動量不受限為Ⅰ級：日常活動可引起心絞痛、呼吸困難、心悸、疲乏等癥狀，休息時無癥狀、體力活動輕微受限為Ⅱ級；小于日?；顒蛹纯梢鹦慕g痛、呼吸困難、心悸、疲乏等癥狀，體力活動明顯受限為Ⅲ級；休息狀態(tài)下出現(xiàn)心絞痛、呼吸困難、心悸、疲乏等癥狀，無法參與任何體力活動為Ⅳ級。

1.4.3 心功能指標 分別于治療前及治療2周后抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，2 000 r/min離心5 min（離心半徑13.5 cm），分離血清并置于-20 ℃冰箱保存待測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清腦鈉肽（BNP）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供并嚴格按照試劑盒說明書進行操作；采用上海嘉健電子科技有限公司生產(chǎn)的超聲心動儀檢測左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室射血分數(shù)（LVEF）。比較治療2周后兩組患者的6分鐘步行距離。

1.4.4 血清炎性因子水平 分別于治療前及治療2周后抽取兩組患者空腹肘靜脈血4 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13.5 cm），分離血清并置于-80 ℃冰箱保存待測；采用ELISA檢測血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，采用SIEMENS公司生產(chǎn)的全自動化學(xué)發(fā)光儀及其配套試劑檢測血清白介素6（IL-6）水平，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4.5 預(yù)后 比較兩組患者治療6個月后再住院情況。

1.4.6 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=-3.247，P=0.001，見表2）。

2.2 NYHA分級 治療前兩組患者的NYHA分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療2周后觀察組患者NYHA分級優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 兩組患者治療前及治療2周后NYHA分級比較〔n（%）〕Table3 Comparison of NYHA grade between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

2.3 心功能指標 治療前兩組患者血清BNP、cTnT水平及LVEDD、LVPW、LVEF、6分鐘步行距離比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后觀察組患者血清BNP、cTnT水平低于對照組，LVEDD短于對照組，LVPW小于對照組，LVEF高于對照組，6 分鐘步行距離長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 血清炎性因子水平 治療前兩組患者血清TNF-α、CRP、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后觀察組患者血清TNF-α、CRP、IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 預(yù)后 觀察組患者治療6個月后再住院率為8.2%（5/61），低于對照組的27.9%（17/61），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.986，P＜0.05）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，對照組患者頭暈3例，頭痛2例，乏力3例，惡心嘔吐2例；觀察組患者頭暈2例，頭痛1例，乏力2例，惡心嘔吐1例。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.151，P=0.283）。

表4 兩組患者治療前及治療2周后心功能指標比較（Table4 Comparison of index of cardiac function between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表4 兩組患者治療前及治療2周后心功能指標比較（Table4 Comparison of index of cardiac function between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

注：BNP=腦鈉肽，cTnT=心肌肌鈣蛋白T，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVPW=左心室后壁厚度，LVEF=左心室射血分數(shù)

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表5 兩組患者治療前及治療2周后血清炎性因子水平比較（Table5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表5 兩組患者治療前及治療2周后血清炎性因子水平比較（Table5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，CRP=C反應(yīng)蛋白，IL-6=白介素6

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3 討論

CHF患者常存在器官組織血液灌注不足、心排血量降低、心率增加、左心室充盈壓增高及LVEF降低等，約65%的CHF由冠狀動脈疾病導(dǎo)致［5］。研究表明，CHF患者由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）過度激活、交感神經(jīng)過度興奮而導(dǎo)致血管壁Na+濃度增加、Na+-Ca2+交換增多，繼而導(dǎo)致血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+濃度增加，引起外周血管收縮、水鈉潴留、水腫等。因此，臨床常采用擴血管藥物以減少心臟負荷，降低心率、心室壁張力、心室內(nèi)壓及心臟耗氧量，最終達到改善心肌代謝、糾正CHF的目的。

硝普鈉屬血管活性藥物，主要有效成分為一氧化氮，其可通過抑制血小板聚集、中性粒細胞活性、中和氧自由基等而有效地擴張小動、靜脈，并可選擇性松弛血管平滑肌，有利于降低外周血管阻力、減少心臟負荷，增加心排血量、每搏輸出量并減少回心血量。梁海青等［6］研究表明，硝普鈉可通過擴張冠狀動脈而改善心肌供血、增強心肌收縮力，從而改善左心室舒張、收縮功能，達到糾正CHF的目的。氫氯噻嗪屬噻嗪類利尿劑，可于口服2 h內(nèi)迅速起效，4 h時可達到最強利尿作用，且藥效持續(xù)時間長達6～12 h，其可通過減少CHF患者血管壁Na+濃度而加快水、Na+代謝，并可有效抑制遠端腎曲小管Na+-Cl-交換，繼而促使Na+水平降低并泵出Ca2+，降低血管壁Ca2+水平，從而降低血管壁張力、外周血管阻力，改善外周水腫及肺水腫，減少心臟負荷，改善心功能［7］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，表明硝普鈉聯(lián)合氫氯噻嗪可提高老年CHF臨床療效。

研究表明，BNP可直接反映室壁張力與心室壓力，是心血管疾病患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子，可用于判斷CHF患者病情、心功能等［8］；cTnT是臨床常用心肌損傷標志物之一，可有效反映CHF患者心功能、左心室重構(gòu)情況［9］，血清BNP、cTnT水平與CHF患者病情嚴重程度密切相關(guān)［10-11］。本研究結(jié)果顯示，治療2周后觀察組患者NYHA分級優(yōu)于對照組，血清BNP、cTnT水平低于對照組，LVEDD短于對照組，LVPW小于對照組，LVEF高于對照組，6分鐘步行距離長于對照組，表明硝普鈉聯(lián)合氫氯噻嗪可有效改善老年CHF患者心功能，減輕患者心力衰竭嚴重程度，有效延長老年CHF患者6分鐘步行距離，分析其原因可能與硝普鈉聯(lián)合氫氯噻嗪具有協(xié)同、互補作用有關(guān)：氫氯噻嗪可改善心內(nèi)膜下心肌血流灌注及左心室功能、降低室壁肌張力，與硝普鈉聯(lián)用可增強其糾正CHF作用，從而取得更好的心功能改善效果。

既往研究表明，炎性因子如TNF-α、CRP、IL-6與老年CHF患者心功能密切相關(guān)，在CHF發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用［12］。本研究結(jié)果顯示，治療2周后觀察組患者血清TNF-α、CRP、IL-6低于對照組，表明硝普鈉聯(lián)合氫氯噻嗪可有效降低老年CHF患者血清炎性因子水平，有利于減輕炎性反應(yīng)，分析其原因可能與硝普鈉的抗炎作用有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療6個月后再住院率低于對照組，表明硝普鈉聯(lián)合氫氯噻嗪可降低再住院率，有利于改善患者預(yù)后。

綜上所述，硝普鈉聯(lián)合氫氯噻嗪可提高老年CHF臨床療效，改善患者心功能，減輕患者心力衰竭程度，降低患者血清炎性因子水平，有利于改善患者預(yù)后；但目前硝普鈉治療老年CHF的最佳劑量尚無統(tǒng)一標準，有待于今后進一步研究證實。