美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺部感染的臨床療效及其對(duì)炎性因子、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)的影響

翟 靜，李向欣

重癥肺部感染是臨床常見急危重癥之一，多由耐藥菌或致病性較強(qiáng)的病原菌感染引起，老年人、術(shù)后患者及體質(zhì)弱、昏迷者多見［1］。重癥肺部感染病情進(jìn)展較快，易引起呼吸衰竭或休克，致死率較高，臨床治療較棘手［2］?？刂品尾康母腥驹钍侵委熤匕Y肺部感染的關(guān)鍵［3］，而早期、合理應(yīng)用抗生素是有效控制肺部感染的關(guān)鍵。美羅培南是第二代碳青霉烯類廣譜、強(qiáng)效抗菌藥物，對(duì)多數(shù)需氧菌和厭氧菌有效且神經(jīng)毒性、對(duì)腎功能影響小，常用于治療重癥感染，也是耐藥菌感染的最后選擇［4］。利奈唑胺是一種新型惡唑烷酮類抗菌藥物，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有良好的抗菌作用，同時(shí)對(duì)多藥耐藥菌有很強(qiáng)的抗菌作用，且與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥性［5］。本研究旨在探討美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺部感染的臨床療效，并探討其對(duì)炎性因子、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月—2017年10月北京市昌平區(qū)醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的重癥肺部感染患者78例，均符合2007年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)制定的重癥肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，并存在咳嗽、氣喘、發(fā)熱等癥狀，經(jīng)胸部影像學(xué)檢查證實(shí)存在大面積肺部感染灶，可伴有肺不張、呼吸衰竭等，經(jīng)常規(guī)抗菌藥物治療效果不理想。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）行機(jī)械通氣者；（2）伴有嚴(yán)重免疫功能低下、免疫缺陷、凝血功能障礙、難以控制的呼吸衰竭及采用免疫抑制劑治療者；（3）既往有酗酒、藥物濫用史者；（4）存在惡性血液系統(tǒng)疾病或行骨髓移植者；（5）存在美羅培南或利奈唑胺禁忌證者；（6）正在參與其他臨床藥物試驗(yàn)者；（7）病例資料不完整或不能配合完成本研究者。根據(jù)住院順序編號(hào)后采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組與觀察組，每組39例。兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)北京市昌平區(qū)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均在積極治療原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上給予常規(guī)治療，包括吸氧、解痙、平喘、霧化吸入、營(yíng)養(yǎng)支持等，并使用纖維支氣管鏡進(jìn)行肺泡灌洗。對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予美羅培南〔住友制藥（蘇州）有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140169〕1 g+0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，3次/d，連續(xù)治療14 d；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予利奈唑胺（Fresenius Kabi Norge AS生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20090516）600 mg靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音完全消失，影像學(xué)檢查證實(shí)局部陰影吸收＞3/4為痊愈；治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音明顯改善，影像學(xué)檢查證實(shí)局部陰影吸收1/2～3/4為顯效；治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音有所好轉(zhuǎn)，影像學(xué)檢查證實(shí)局部陰影吸收＜1/2為好轉(zhuǎn)；治療后患者臨床癥狀、肺部濕啰音無緩解或出現(xiàn)惡化，影像學(xué)檢查提示局部陰影無吸收或出現(xiàn)增大為無效［7］。

1.3.2 炎性因子 分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，3 500 r/min離心15 min（離心半徑3 cm），取上層血清并置于EP管中，-80 ℃冰箱保存待測(cè)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，試劑盒購(gòu)自武漢默沙克生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.3 動(dòng)脈血?dú)夥治?分別于治療前后采集兩組患者橈動(dòng)脈血1 ml，采用丹麥雷度血?dú)夥治鰞x檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）、pH值。

1.3.4 臨床癥狀及體征改善時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間及住院時(shí)間

記錄兩組患者臨床癥狀及體征改善時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間及住院時(shí)間，其中臨床癥狀及體征改善時(shí)間包括體溫恢復(fù)正常時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、咳痰消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.046，P=0.041，見表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table2 Comparison of clinical effect between two groups

2.2 炎性因子 治療前兩組患者血清CRP、PCT、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清CRP、PCT、TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) 兩組患者治療前PaO2、PaCO2、SaO2、pH值及治療后pH值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PaO2、SaO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 臨床癥狀及體征改善時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間及住院時(shí)間觀察組患者體溫恢復(fù)正常時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、咳痰消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間及痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均無不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

肺部感染是臨床常見病、多發(fā)病，在所有感染性疾病中占50%以上［8］。近年來，肺部感染發(fā)生率及病死率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)，并成為導(dǎo)致臨床死亡事件的重要原因。重癥肺部感染患者因支氣管黏膜局部充血、水腫而導(dǎo)致支氣管引流不暢［9］，可造成肺泡表面活性物質(zhì)減少，進(jìn)而引發(fā)肺不張、呼吸衰竭等，嚴(yán)重威脅患者生命安全。正確、合理地選擇和應(yīng)用抗菌藥物是有效控制重癥肺部感染和降低患者病死率的關(guān)鍵［10］。

表1 兩組患者一般資料比較Table1 Comparison of general information between the two groups

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較Table3 Comparison of serum level of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較Table3 Comparison of serum level of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，PCT=降鈣素原，TNF-α=腫瘤壞死因子α

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表4 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（Table4 Comparison of arterial blood-gas analysis index between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（Table4 Comparison of arterial blood-gas analysis index between the two groups before and after treatment

注：PaO2=動(dòng)脈血氧分壓；PaCO2=動(dòng)脈血二氧化碳分壓，SaO2=動(dòng)脈血氧飽和度；1 mm Hg=0.133 kPa

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表5 兩組患者臨床癥狀及體征改善時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間及住院時(shí)間比較（，d）Table5 Comparison of improvement time of clinical symptoms and signs，sputum negative conversion time and hospital stays between the two groups

表5 兩組患者臨床癥狀及體征改善時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間及住院時(shí)間比較（，d）Table5 Comparison of improvement time of clinical symptoms and signs，sputum negative conversion time and hospital stays between the two groups

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美羅培南是一種廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、需氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的致病菌均有很強(qiáng)的抗菌作用［11］，目前已被廣泛用于治療重癥感染。美羅培南能穿透多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的細(xì)胞壁并與細(xì)胞壁上青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，繼而干擾細(xì)胞壁合成，達(dá)到殺傷細(xì)菌的目的［12］；美羅培南穩(wěn)定性較強(qiáng)，能耐受多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的水解作用，有利于抑制細(xì)菌耐藥性，但美羅培南不適用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染，且可能與其他碳青霉烯類藥物產(chǎn)生交叉耐藥［13］。此外，美羅培南在C-2位側(cè)鏈位置導(dǎo)入了弱堿性基因，不僅可增強(qiáng)藥物對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性，還有利于減輕腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性［14］。有研究表明，單用美羅培南治療重癥感染的有效率約為82.0%，治療無效的原因可能與感染MRSA或與既往應(yīng)用碳青霉烯類藥物有關(guān)［15］。

利奈唑胺為惡唑烷酮類抗菌藥物，具有較廣的革蘭陽(yáng)性菌抗菌譜，對(duì)耐萬古霉素葡萄球菌、MRSA、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、耐藥厭氧菌及耐青霉素肺炎球菌均有抗菌活性。利奈唑胺主要通過與細(xì)菌50s亞基上核糖體RNA的23B位點(diǎn)結(jié)合而抑制肽鍵形成過程中肽鏈由A位點(diǎn)向P位點(diǎn)移位，從而抑制細(xì)菌70s起始復(fù)合物的形成，發(fā)揮抑菌作用［16］。利奈唑胺的主要適應(yīng)證為對(duì)其他抗生素耐藥的革蘭陽(yáng)性菌感染，一般不應(yīng)用于對(duì)青霉素類、頭孢菌素類等抗生素敏感的細(xì)菌感染。此外，利奈唑胺還具有高度的組織穿透力，對(duì)肺部組織、骨骼、肌肉等滲透性良好，藥物動(dòng)力學(xué)良好，在肺部感染治療方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)［17］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，與屈洪艷等［18］研究結(jié)果一致，表明美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺部感染的臨床療效確切，可有效控制肺部感染，兩者具有一定協(xié)同抑菌作用。

炎性反應(yīng)、促炎因子釋放、血流動(dòng)力學(xué)改變是重癥肺部感染的主要病理改變。CRP是肝臟在白介素6（IL-6）作用下釋放的非特異性急性時(shí)相蛋白，正常生理?xiàng)l件下血液中CRP水平較低，機(jī)體發(fā)生感染時(shí)CRP明顯升高，且其改變遠(yuǎn)早于體溫、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)［19］，因此常用于細(xì)菌感染的診斷。研究表明，感染后2 h血清CRP水平即出現(xiàn)升高，48 h達(dá)到峰值，而由于其t1/2短于24 h，因此感染控制后血清CRP水平迅速下降，因此血清CRP水平可作為反映機(jī)體組織損傷和感染的敏感指標(biāo)之一［20］；但血清CRP水平常受多種因素影響，如射線、創(chuàng)傷、組織損傷、應(yīng)激反應(yīng)、非感染性炎性反應(yīng)、藥物等，因此單獨(dú)檢測(cè)血清CRP水平對(duì)明確細(xì)菌感染類型等有一定局限性。PCT作為降鈣素的前體肽，不易受體內(nèi)激素影響且t1/2較長(zhǎng)，全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能衰竭、細(xì)菌異位膿毒癥、重癥肺部感染患者血清PCT水平明顯升高，且血清PCT水平與機(jī)體組織感染程度、疾病轉(zhuǎn)歸等有關(guān)［21］。此外，全身感染患者血清PCT水平升高較CRP等炎性因子更早，一般發(fā)病2 h即可檢測(cè)到，發(fā)病6 h急劇上升，發(fā)病8～24 h維持較高水平［22-23］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清CRP、PCT、TNF-α水平低于對(duì)照組，表明美羅培南聯(lián)合利奈唑胺能有效降低重癥肺部感染患者炎性因子水平，有利于減輕炎性反應(yīng)。

本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組患者PaO2、SaO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，體溫恢復(fù)正常時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、咳痰消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間及住院時(shí)間均短于對(duì)照組，且兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，與陳珊珊等［10］研究結(jié)果一致，表明美羅培南聯(lián)合利奈唑胺能改善重癥肺部感染患者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，縮短臨床癥狀及體征改善時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間及住院時(shí)間，且安全性較高。

綜上所述，美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺部感染患者的臨床療效確切，可有效控制肺部感染，降低炎性因子水平，改善動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，縮短臨床癥狀及體征改善時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間及住院時(shí)間，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用；但本研究觀察時(shí)間較短、樣本量較小，美羅培南聯(lián)合利奈唑胺治療重癥肺部感染的協(xié)同作用機(jī)制等仍有待進(jìn)一步深入探討。