不同劑量右美托咪定對冠狀動脈旁路移植術前頻發(fā)心絞痛患者嗎啡用量的影響

王園園 呼海娟 柳 磊 李 濱 李召彬

1.河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院心外科，河北石家莊 050051；2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院心內(nèi)科，河北省心血管病研究所，河北石家莊 050051

冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）患者往往冠脈基礎病變重，術前精神緊張、焦慮、恐懼往往會增加停用抗血小板藥物期間心絞痛發(fā)作。因此，給予患者充分的鎮(zhèn)靜、抗焦慮治療是必要的。右美托咪定是一種新型鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物，同時具有抗焦慮、抑制交感神經(jīng)及心肌保護等作用[1]。本研究擬對不同劑量右美托咪定對CABG術前頻發(fā)心絞痛患者嗎啡用量的影響進行分析，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月~2018年1月河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院（以下簡稱“我院”）100例擇期行冠狀動脈旁路移植術手術的患者，均為冠脈造影證實存在冠脈兩支及以上病變或和左主干病變患者，心絞痛分級CCSⅢ~Ⅳ級，射血分數(shù)≥45%，年齡45~70歲，性別不限，體重為標準體重±15%。所有患者無嚴重神經(jīng)、精神疾病，無肺、肝、腎功能異常、心動過緩和心律失常，無電解質紊亂、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病。按照隨機數(shù)字表法將患者分為C組和右美托咪定（Dex）組（Dex 1組、Dex 2組、Dex 3組），每組各25例。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。四組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

統(tǒng)一建立左側上肢靜脈液路，C組患者依據(jù)心絞痛發(fā)作情況給予嗎啡（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，1 mL/10 mg，生產(chǎn)批號：171003-2，0.9%氯化鈉注射液配置成 10 mg/2 mL）0.1 mg/kg；Dex組在停用抗血小板藥物后即刻給予右美托咪定（江蘇恒瑞藥醫(yī)藥股份有限公司，2 mL/200 μg，生產(chǎn)批號：170612BP，0.9%氯化鈉注射液配置成 200 μg/50 mL）0.2、0.5、0.7 μg/（kg·h）靜脈持續(xù)泵入，并依據(jù)心絞痛發(fā)作情況給予嗎啡0.1 mg/（kg·次）靜脈注射。期間發(fā)生急性心肌梗死、惡性心律失常、呼吸抑制、心動過緩（竇性心率≤40次/min）及其他影響血流動力學情況均視為終點事件。

表1 各組患者的基線水平和基本特征[例（%）]

1.3 監(jiān)測指標

1.3.1 分別記錄每位患者用藥前（T0）及用藥后 1 h（T1）、3 h（T2）、6 h（T3）、12 h（T4）、24 h（T5）的平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、呼吸頻率（RR）、末梢血氧飽和度（SPO2）和鎮(zhèn)靜評分的變化。鎮(zhèn)靜評分采用2006年中華醫(yī)學會ICU病人鎮(zhèn)靜治療指南規(guī)定的臨床應用最廣泛的Ramsay評分系統(tǒng)，1分：患者焦慮、躁動不安；2分：患者配合，有定向力、安靜；3分：患者對指令有反應；4分：嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應敏捷；5分：嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應遲鈍；6分：嗜睡，無任何反應。

1.3.2 定點肘靜脈抽血5 mL，采用高效液相色譜法測定腎上腺素、去甲腎上腺素的血漿濃度，試劑盒由深圳巨豐科技有限公司提供，操作方法參照《兒茶酚胺測定盒使用說明書》進行。

1.3.3 記錄停用抗血小板藥物3 d內(nèi)患者心絞痛累計發(fā)作次數(shù)、嗎啡累計用量，及患者發(fā)生便秘、呼吸抑制、心動過緩等不良反應的情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，不同時間點組內(nèi)比較采用重復測量數(shù)據(jù)方差分析，多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

本研究中，C組發(fā)生急性心肌梗死1例，呼吸抑制1例，提前終止試驗，實際入組23例，其中便秘6例，惡心3例；其余各組患者無不良事件發(fā)生。

2.1 四組患者嗎啡累計用量和心絞痛累計次數(shù)比較

與C組比較，Dex各組嗎啡累計用量和心絞痛發(fā)作次數(shù)均顯著減少，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；Dex 1組和Dex 2組嗎啡累計用量和心絞痛發(fā)作次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），Dex 3組嗎啡累計用量和心絞痛發(fā)作次數(shù)均明顯少于Dex 1組和Dex 2組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 四組患者不同時間點生命體征的比較

T0~T5不同時間點的MAP、RR、SpO2組間和組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。C組不同時間點HR差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；而Dex各組的HR在 T2~T5均較 T0顯著下降（P<0.05），T2~T5各時間點比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與C組比較，Dex各組的HR在T2~T5各時間點均顯著下降（P<0.05）；與Dex 1組比較，Dex 3組的HR在T2~T5時間點均顯著下降（P<0.05）。見表 3。

表2 四組72 h嗎啡累計用量和心絞痛累計次數(shù)的比較（±s）

表2 四組72 h嗎啡累計用量和心絞痛累計次數(shù)的比較（±s）

注：與C組比較，aP<0.05；與Dex 1組比較，bP<0.05；與 Dex 2組比較，cP<0.05

組別 例數(shù) 嗎啡累計用量（mg） 心絞痛累計發(fā)作次數(shù)（次）C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 60.40±14.47 48.50±11.29a 47.27±10.70a 34.33±11.08abc 13.4±2.3 9.5±4.6a 8.8±3.6a 5.3±2.1abc

2.3 四組患者不同時間點鎮(zhèn)靜評分的比較

與C組比較，Dex組T2~T5各時間點患者鎮(zhèn)靜評分顯著高于C組（P<0.05）。Dex 3組在T2~T5時間點鎮(zhèn)靜評分顯著高于Dex 1組和Dex 2組（P<0.05）；Dex 1組和Dex 2組各個時間點鎮(zhèn)靜評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。同一組內(nèi)用藥前后不同時間點比較，Dex各組T2~T5患者鎮(zhèn)靜評分顯著高于T0，余各時間點差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

表3 四組不同時間點生命體征的比較（±s）

表3 四組不同時間點生命體征的比較（±s）

注：與 C 組同期比較，aP<0.05，與 Dex 1 組比較，bP<0.05，與本組 T0比較，cP<0.05；1 mmHg=0.133 kPa；HR：心率；SPO2：血氧飽和度；MAP：平均動脈壓；RR：呼吸頻率

組別 例數(shù)HR（次/min）T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 87.40±9.65 88.30±6.43 86.36±5.63 85.51±8.43 86.40±10.65 88.24±6.46 85.34±5.43 85.60±8.43 86.37±7.43 75.86±9.18ac 76.55±7.15ac 67.21±9.23abc 87.56±10.38 76.45±9.33ac 75.94±8.53ac 65.18±9.73abc 86.60±7.93 76.25±10.28ac 77.12±10.25ac 66.80±8.47abc 85.90±10.67 75.90±9.87ac 76.14±9.76ac 67.21±9.41abc組別 例數(shù)SPO2（%）T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 95.40±7.45 93.30±6.46 96.36±5.43 95.51±6.53 96.40±9.55 94.24±6.26 95.34±7.23 95.60±8.03 93.37±7.53 95.86±8.17 94.55±7.45 97.21±6.26 93.56±7.38 95.45±8.03 95.94±8.13 95.18±7.61 94.60±7.92 95.25±8.20 93.12±8.15 96.80±8.17 95.90±8.65 95.90±9.84 96.14±9.73 94.21±9.40組別 例數(shù)MAP（mmHg）T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 83.56±5.33 88.53±3.50 87.23±3.78 89.77±2.79 90.35±6.98 92.14±4.87 93.51±4.53 92.15±2.90 85.82±5.52 89.04±6.91 92.64±3.04 87.99±5.22 85.20±5.56 87.18±6.52 89.35±6.38 90.31±8.40 87.15±5.11 85.70±8.07 92.15±6.74 87.78±12.40 91.25±4.16 90.11±7.65 89.55±5.70 86.85±7.19組別 例數(shù)RR（次/min）T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 13.84±2.19 16.07±2.98 15.63±2.32 15.63±3.24 15.54±1.10 14.65±1.06 13.53±1.03 13.03±1.39 14.26±1.75 15.03±1.13 14.83±1.46 14.74±1.04 15.40±1.12 13.88±2.70 14.70±2.30 13.69±2.78 15.12±1.26 13.75±2.11 14.45±2.50 14.13±1.53 14.21±1.62 15.78±2.09 13.17±2.07 15.67±2.25

表4 四組不同時間點Ramsay評分比較（分，±s）

表4 四組不同時間點Ramsay評分比較（分，±s）

注：與C組同期比較，aP<0.05，與 Dex 1組同期比較，bP<0.05，與Dex 2組同期比較，dP<0.05，與本組T0比較，cP<0.05

組別 例數(shù) T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 2.10±0.35 2.09±0.33 2.12±0.28 2.08±0.30 2.09±0.31 2.15±0.35 2.11±0.21 2.12±0.31 2.12±0.24 3.92±0.24ac 3.89±0.24ac 4.42±0.26abdc 2.10±0.32 3.91±0.31a 3.94±0.32ac 4.43±0.34abdc 2.08±0.30 3.92±0.26a 4.01±0.33ac 4.38±0.23abdc 2.11±0.22 3.93±0.29ac 3.91±0.34ac 4.51±0.20abdc

2.4 四組患者不同時間點腎上腺素和去甲腎上腺素水平的比較

與C組比較，Dex各組T2~T5時間點患者腎上腺素和去甲腎上腺素水平均顯著下降（P<0.05）。與Dex 1組比較，Dex 2組各時間點腎上腺素和去甲腎上腺素水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；與T0比較Dex 3組在T2~T5時間點腎上腺素和去甲腎上腺素水平下降顯著（P<0.05）；與Dex 2組比較，Dex 3組T2~T5時間點患者腎上腺素和去甲腎上腺素水平顯著下降（P<0.05）。 見表 5。

表5 四組不同時間點腎上腺素和去甲腎上腺素水平的比較（ng/L，±s）

表5 四組不同時間點腎上腺素和去甲腎上腺素水平的比較（ng/L，±s）

注：與C組同期比較，aP<0.05；與Dex 1組同期比較，bP<0.05；與Dex 2組同期比較，dP<0.05，與本組T0比較，cP<0.05

組別 例數(shù)腎上腺素T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 148.5±61.2 150.7±69.8 149.8±72.1 151.1±68.8 149.0±65.3 146.0±59.7 150.5±60.4 150.6±66.7 158.0±64.3 137.7±64.6ac 137.8±58.8ac 124.8±47.5abdc 151.9±62.7 138.6±67.6ac 141.3±64.8ac 127.5±62.5abdc 153.0±70.3 133.5±56.8ac 135.2±69.5ac 124.1±45.8abdc 149.8±68.1 135.8±61.3ac 138.6±56.9ac 120.5±43.2abdc組別 例數(shù) 去甲腎上腺素T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 345.5±49.2 341.3±50.5 345.6±53.2 347.8±54.6 355.7±50.4 343.4±48.8 352.3±56.4 351.2±55.8 337.3±60.3 286.1±48.8ac 277.8±50.2ac 228.9±51.4abdc 322.8±45.7 281.6±52.6ac 283.1±60.1ac 233.7±45.5abdc 343.5±53.2 286.7±56.6ac 276.4±55.1ac 236.5±50.8abdc 327.7±53.6 285.6±62.1ac 281.3±59.1ac 228.4±53.2abdc

3 討論

現(xiàn)如今，冠狀動脈旁路移植術已成為嚴重冠脈病變患者提高生活質量、延長壽命的唯一手段[2]。盡管近年來CABG技術趨于成熟，但術后出血并不少見[3-4]。嚴重出血可導致循環(huán)不穩(wěn)定，而再次開胸止血又會造成胸廓完整性的二次破壞，不利于術后恢復，甚至影響手術結局[5-6]。術前停用抗血小板藥物至少3 d可減少出血并發(fā)癥[7]。停用抗血小板藥物可直接增加心血管事件風險，加上患者精神緊張、情緒焦慮等，會不同程度地增加心絞痛發(fā)作頻次。因此，充分的鎮(zhèn)靜、抗焦慮是控制停藥期間心絞痛發(fā)作的關鍵。

嗎啡作為經(jīng)典的阿片類鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物，具有減輕心臟負荷，改善心肌血供的作用，已廣泛的應用于CABG圍術期的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛[8]。然而，其不良反應也異常突出，如呼吸抑制、低血壓、便秘、藥物成癮等。因此，嚴格控制嗎啡用量，積極尋找嗎啡替代藥物應用于臨床，是全球醫(yī)療工作者共同的目標[9-10]。

右美托咪定是一種新型的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物，且經(jīng)大量動物實驗和臨床研究證實具有明確的心肌保護作用[11-12]。本品通過激動突觸前膜α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，并終止疼痛信號的傳導；與脊髓內(nèi)受體結合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同時可達到鎮(zhèn)靜及緩解焦慮的效果[13]。在心血管系統(tǒng)，其通過激動突觸后膜的α2受體，抑制了交感神經(jīng)活性從而引起HR的下降。目前研究已證實，本品可以降低術中其他麻醉藥物的用量[14]，促進術中血液動力學的穩(wěn)定性，并可降低心肌局部缺血的發(fā)生率[2，15-17]。小劑量的Dex對重癥患者的生理及心理方面的需求有獨特的協(xié)同作用[18-19]；如有效減輕氣管插管的不適感[20]、減輕手術應激和蘇醒瞻妄[17]，促進早期血流動力學應答等[21]。既往研究發(fā)現(xiàn)，困難插管患者靜脈快速泵入Dex 0.7~1 μg/kg，再維持 0.2~0.7 μg/（（kg·h）泵入，在完成插管操作上具有顯著的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，同時還可以抗涎[16]。因此，本研究了不同劑量Dex對嚴重冠脈病變患者圍術期焦慮情緒的控制及對其心肌缺血發(fā)作的保護作用。

本研究應用小劑量Dex后，患者心絞痛發(fā)作次數(shù)和嗎啡累計用量都顯著的減少；持續(xù)泵入Dex 3 h即能達到較好的鎮(zhèn)靜效果，HR顯著下降，且不影響患者MAP、SpO2，血漿的腎上腺素和去甲腎上腺素的水平也顯著下降，較大劑量組的患者上述表現(xiàn)更加顯著，呈現(xiàn)一定程度的濃度依賴性。Dex的心肌保護作用可能與其降低兒茶酚胺類物質，減少心肌耗氧，減少乳酸產(chǎn)生，不降低冠脈灌注壓等有關[22-25]。本研究亦證實了這一點。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)其有效的鎮(zhèn)靜、抗焦慮和減少嗎啡用量的作用，但尚不能完全替代嗎啡在冠心病中的治療，本研究病例數(shù)較少，有待大規(guī)模的臨床研究深入探討右美托咪定在嗎啡替代治療上的作用。