干細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛治療中的研究進(jìn)展*

王雨竹 吳安石 岳 云

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院麻醉科，北京100020）

一、引言

疼痛是機(jī)體對(duì)外界傷害或內(nèi)在疾病的反應(yīng)機(jī)制，正常痛覺對(duì)個(gè)體感知危險(xiǎn)和躲避危害至關(guān)重要?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)將疼痛列為除呼吸、脈搏、血壓、體溫之外的第五大生命體征。2002 年國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)(International Association for the Study of Pain, IASP) 專家共識(shí)正式將慢性疼痛定義為一種疾病。依據(jù)病理機(jī)制，慢性疼痛可分為傷害性/炎癥性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain)。前者的痛覺感受正常，而后者常伴有自發(fā)性疼痛(spontaneous pain)、痛覺過敏(hyperalgesia) 及痛覺超敏(allodynia)。病人的痛覺感受異常強(qiáng)烈，疼痛評(píng)分顯著高于其他慢性疼痛人群，生活質(zhì)量顯著低于非神經(jīng)病理性慢性疼痛病人，伴發(fā)睡眠障礙和精神障礙的概率顯著增高[1]。神經(jīng)病理性疼痛是極具異質(zhì)性的一類疾病，其病程遷延，常規(guī)的神經(jīng)阻滯、外科手術(shù)、以及阿片類強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥物的治療效果都不甚理想，一直是疼痛治療領(lǐng)域的難題。與此同時(shí)，神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病率也不斷增加，2017年一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病率在50歲以上人群中高達(dá)8.9%，在50歲以下人群中也占5.6%[2]，給家庭和社會(huì)醫(yī)療系統(tǒng)帶來沉重負(fù)擔(dān)，成為疼痛領(lǐng)域亟需解決的難題之一。近年來，隨著人們對(duì)干細(xì)胞領(lǐng)域研究的不斷深入，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開始嘗試將干細(xì)胞移植用于神經(jīng)病理性疼痛的治療。本文歸納總結(jié)了神經(jīng)病理性疼痛治療相關(guān)的干細(xì)胞類別，闡述干細(xì)胞移植應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛治療的新進(jìn)展，圍繞干細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛治療中的前景與問題展開討論，為后繼研究提供參考與啟示。

二、概述

神經(jīng)病理性疼痛是由軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛[3]。外周的疼痛信號(hào)經(jīng)脊髓背角，向中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)傳遞。中腦藍(lán)斑、中縫大核和臨近網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)參與痛覺信號(hào)調(diào)控，并投射至大腦皮層[4]。這一通路上任何環(huán)節(jié)發(fā)生異常，均有可能導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。神經(jīng)病理性疼痛多表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛或誘發(fā)性疼痛，前者包括無明顯誘因的陣發(fā)性刺痛或表面燒灼樣疼痛，后者包括機(jī)械誘發(fā)或熱誘發(fā)痛（即正常非致痛性觸碰或溫度即引起劇烈疼痛）和痛覺過敏（對(duì)正常致痛性刺激的敏感閾值降低），可伴有感覺異?；蚋杏X減退[3]。多數(shù)神經(jīng)病理性疼痛在誘發(fā)因素消除或原發(fā)病治愈后長(zhǎng)期存在，給病人帶來極大的痛苦。

神經(jīng)病理性疼痛的病因包括：周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、多發(fā)性神經(jīng)病(polyneuropathies)和復(fù)雜的神經(jīng)性疾病(complex neuropathic disorders)[5]。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能涉及神經(jīng)元、炎癥免疫細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間相互作用、外周/中樞敏化、炎癥因子和抗炎因子的瀑布式級(jí)聯(lián)反應(yīng)[6]。由于疾病的異質(zhì)性，臨床上對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛的治療效果多不理想。目前，藥物治療仍是神經(jīng)病理性疼痛最主要的治療方式，但I(xiàn)ASP推薦的一線治療藥物（鈣離子通道調(diào)節(jié)劑、抗抑郁藥、抗癲癇藥、局部麻醉藥貼劑等）對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的緩解有限，且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物的藥效逐漸下降。其他治療方法包括神經(jīng)調(diào)控技術(shù)（神經(jīng)電刺激、鞘內(nèi)藥物輸注）、微創(chuàng)治療（神經(jīng)阻滯、射頻治療、神經(jīng)毀損）和手術(shù)治療，但療效也不盡理想[7]。

三、干細(xì)胞治療在神經(jīng)病理性疼痛疾病模型中的研究

干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力(self-renewing) 的多潛能細(xì)胞。在一定條件下可分化為多種細(xì)胞。哺乳動(dòng)物干細(xì)胞依據(jù)細(xì)胞的發(fā)育潛能可分為全能干細(xì)胞(totipotent stem cell, TSC)、多能干細(xì)胞(pluripotent stem cell) 和專能干細(xì)胞(unipotent stem cell)。依據(jù)細(xì)胞發(fā)育階段，可分為胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells)和成體干細(xì)胞(adult stem cells)。干細(xì)胞移植途徑包括靜脈輸注、腹膜腔內(nèi)輸注、損傷處原位輸注、鞘內(nèi)輸注、側(cè)腦室輸注等。目前用于神經(jīng)病理性疼痛治療研究的干細(xì)胞主要分為三類，分別是神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells)、間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSC)、和誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells, iPSC)。

1.神經(jīng)干細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛治療中的作用

（1）胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞：人類卵子在受精后4～5天，胚胎到達(dá)囊胚期，由50～150個(gè)細(xì)胞組成，即為早期胚胎。胚胎干細(xì)胞源于早期胚胎胚泡的內(nèi)部細(xì)胞群，具有多能性。理論上，在特定的環(huán)境刺激下，胚胎干細(xì)胞可以發(fā)展成成人身體的200多種細(xì)胞類型。目前胚胎干細(xì)胞研究多利用了小鼠胚胎干細(xì)胞或人類胚胎干細(xì)胞。早期胚泡內(nèi)部細(xì)胞群中提取的胚胎干細(xì)胞需要非常特殊的環(huán)境以維持未分化的狀態(tài)，如血清培養(yǎng)基中需要存在白血病抑制因子(LIF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF或FGF-2等)，否則將會(huì)迅速分化[8]。在神經(jīng)病理性疼痛治療的相關(guān)研究中，胚胎干細(xì)胞多在體外被誘導(dǎo)分化為神經(jīng)前體細(xì)胞或干細(xì)胞。

2005年，Cummings BJ等人首次將人類干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)分化后移植給小鼠，并在一定程度上緩解小鼠脊髓損傷癥狀。后續(xù)研究證實(shí)，將人類胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化或進(jìn)行重組后的神經(jīng)元前體移植給脊髓損傷小鼠，可以減輕脊髓損傷后的小鼠膀胱功能障礙和神經(jīng)病理性疼痛[9,10]。移植的神經(jīng)干細(xì)胞幾乎只會(huì)分化成為星形膠質(zhì)細(xì)胞，只有極少數(shù)分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元[11]。這表明神經(jīng)干細(xì)胞移植后的神經(jīng)功能改善，主要得益于星形細(xì)胞提供的營(yíng)養(yǎng)支持性作用[11]。移植的干細(xì)胞可以提供保護(hù)性的微環(huán)境，分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3(neurotrophin 3) 等，促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)和再生。

（2）成體神經(jīng)干細(xì)胞：除外胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化途徑，神經(jīng)干細(xì)胞還可以從成年哺乳動(dòng)物大腦側(cè)腦室的室管膜下區(qū)(subventricular zone, SVZ) 和海馬體齒狀回(dentate gyrus, DG) 的顆粒下層(subgranular zone, SGZ) 獲得[12]。這些多潛能前體細(xì)胞在培養(yǎng)過程中能夠不斷生長(zhǎng)和自我更新，并保持著分化為成熟的具有功能的神經(jīng)細(xì)胞的能力。

神經(jīng)受損后發(fā)生病理性修復(fù)，當(dāng)神經(jīng)受損斷端形成神經(jīng)瘤，導(dǎo)致經(jīng)傳導(dǎo)改變和神經(jīng)自發(fā)性放電等現(xiàn)象，被認(rèn)為是引起病理性神經(jīng)痛的重要原因之一。神經(jīng)病理性疼痛病變機(jī)制涉及神經(jīng)細(xì)胞損傷，神經(jīng)干細(xì)胞可能是干細(xì)胞治療神經(jīng)病理性疼痛中的優(yōu)先選擇。相關(guān)研究表明，損傷部位的神經(jīng)干細(xì)胞能促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，從而減少痛覺過敏和異位疼痛等神經(jīng)病理性疼痛的癥狀[13]。通過分離嚙齒類動(dòng)物室管膜下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞，并標(biāo)記上綠色熒光蛋白(green fluorescent protein, GFP) 報(bào)告基因，研究者已經(jīng)能夠追蹤移植神經(jīng)干細(xì)胞的遷移路線并對(duì)干細(xì)胞移植的效率進(jìn)行定位和定量檢測(cè)，從而監(jiān)測(cè)干細(xì)胞移植的安全性和有效性（Hofstetter CP等.2005）。新近研究發(fā)現(xiàn)，低氧可誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞過表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)損傷神經(jīng)單元的修復(fù)，提高神經(jīng)干細(xì)胞治療神經(jīng)病理性疼痛的安全性和治療效率[14]。

目前神經(jīng)干細(xì)胞移植多使用從嚙齒動(dòng)物SVZ區(qū)中分離出來的前體細(xì)胞或神經(jīng)干細(xì)胞，并以嚙齒動(dòng)物為模型進(jìn)行移植治療。盡管有研究嘗試將神經(jīng)干細(xì)胞移植應(yīng)用于慢性疼痛病人，但其對(duì)病人神經(jīng)功能恢復(fù)及疼痛改善的影響仍有待商榷[15,16]。神經(jīng)干細(xì)胞由基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室向臨床轉(zhuǎn)變的過程還存在一些問題，包括神經(jīng)干細(xì)胞的供體來源問題，以及干細(xì)胞移植于神經(jīng)受損處后的存活率問題。此外，還有研究觀察到神經(jīng)干細(xì)胞移植后發(fā)生異位疼痛現(xiàn)象[11]，這在一定程度上影響了神經(jīng)干細(xì)胞移植在臨床治療神經(jīng)病理性疼痛中的應(yīng)用。鑒于自體神經(jīng)干細(xì)胞獲取困難，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注分布廣泛而易于獲取的間充質(zhì)干細(xì)胞。

分類 優(yōu)點(diǎn) 現(xiàn)存問題 治療效果 參考文獻(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞(胚胎誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞；成體神經(jīng)干細(xì)胞)神經(jīng)系統(tǒng)同源；主要分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞，分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；供體細(xì)胞來源困難；需要體外誘導(dǎo)；維持分化潛能需要特殊條件；改善運(yùn)動(dòng)功能；緩解痛覺超敏； [8～14]間充質(zhì)干細(xì)胞(骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；脂肪組織源性干細(xì)胞；臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞；)供體來源較易；可自體移植；移植方式靈活；易于體外擴(kuò)增；低免疫原性，高組織相容性；需要一定條件維持定向分化；改善運(yùn)動(dòng)功能；緩解機(jī)械痛敏和熱痛敏；抑制炎癥反應(yīng)；[17～32]誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞 避免倫理問題；可自體移植； 基因突變；基因編輯效率； 緩解慢性疼痛； [33,34]

2.間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛治療中的作用

間充質(zhì)干細(xì)胞來源于胚胎發(fā)育早期的中胚層，在體內(nèi)或體外特定的條件下可誘導(dǎo)分化為脂肪、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝、心肌、內(nèi)皮等多種組織。同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞也可從不同來源的組織中分離出來，包括骨髓、臍帶、胎盤、脂肪組織、牙髓、胎兒肝臟、肺等。在某些特殊情況下，間充質(zhì)干細(xì)胞有轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元或星形膠質(zhì)細(xì)胞的潛力[17～19]。最具代表性的間充質(zhì)干細(xì)胞是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞。有學(xué)者認(rèn)為，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞是由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞遷移至脂肪組織而成，因而這兩種間充質(zhì)干細(xì)胞表型差異甚微[20]。此外，其他類型間充質(zhì)干細(xì)胞，如臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞和羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞也受到廣泛關(guān)注。

（1）骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow MSC,BMSC)：骨髓由骨髓實(shí)質(zhì)（造血成分）和骨髓基質(zhì)（血管成分）組成。其中，骨髓實(shí)質(zhì)包含造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞，骨髓基質(zhì)包含多種非造血祖細(xì)胞。骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞可以從造血細(xì)胞中分離出來，并可分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。在體外培養(yǎng)條件下，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞擴(kuò)增104倍，其多項(xiàng)分化潛能依舊不受影響。在以嚙齒類動(dòng)物為模型的研究中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可緩解機(jī)械性損傷所致的坐骨神經(jīng)痛[21]，和非機(jī)械性糖尿病周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致的病理性神經(jīng)痛[22]。研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞不僅能在一定程度上緩解神經(jīng)病理性疼痛的癥狀，還能調(diào)節(jié)神經(jīng)損傷相關(guān)炎癥反應(yīng)[23]，通過下調(diào)促炎因子水平，激活抗炎因子表達(dá)[24]，打破神經(jīng)炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)，緩解神經(jīng)病理性疼痛的病程進(jìn)展。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的另一優(yōu)點(diǎn)在于移植方式的靈活性。相關(guān)動(dòng)物模型的移植方法包括側(cè)腦室輸注[25]、鞘內(nèi)輸注[26]、尾靜脈注射[27]、原位移植[28]等。且無論通過何種方法進(jìn)行移植，人類來源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞均能減少神經(jīng)病理性疼痛模型鼠循環(huán)系統(tǒng)中炎癥因子水平，并在受損的脊髓或外周神經(jīng)周圍富集，緩解機(jī)械痛敏及熱痛敏癥狀。更值得注意的是，有研究顯示，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果可持續(xù)至移植術(shù)后三個(gè)月[27]。研究者還通過移植前對(duì)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞亞型的篩選，提高移植干細(xì)胞對(duì)炎癥因子的抑制程度，更加有效的緩解疼痛水平。與此同時(shí)，相對(duì)單一的細(xì)胞亞型保障了干細(xì)胞移植治療的安全性[29]。

（2）脂肪組織源性干細(xì)胞(adipose tissue derived MSC, ASC)：脂肪組織源性干細(xì)胞位于皮下脂肪組織，其優(yōu)勢(shì)在于獲取這些細(xì)胞所造成的創(chuàng)傷更小，更易進(jìn)行于自體移植而無需外源供體，這最大程度的降低了移植物與宿主的組織不相容性。新近研究顯示，人類來源的脂肪組織源性干細(xì)胞可以有效緩解小鼠神經(jīng)病理性疼痛癥狀[30]。研究收集吸脂整形手術(shù)捐獻(xiàn)者的脂肪組織，在體外擴(kuò)增后提取脂肪組織源性干細(xì)胞，通過鼠尾靜脈移植給坐骨神經(jīng)痛模型小鼠，并改善其病理性神經(jīng)痛的癥狀。該研究不僅證實(shí)脂肪組織源性干細(xì)胞治療神經(jīng)病理性疼痛的安全性和有效性，還首次提出優(yōu)化的治療方案，即在第一次干細(xì)胞移植治療效果開始減退時(shí)，進(jìn)行第二次補(bǔ)充性移植，能夠產(chǎn)生更加快速、持久的治療效果[30]。脂肪組織源性干細(xì)胞除了低免疫原性的優(yōu)勢(shì)，還具有高免疫調(diào)節(jié)性的特點(diǎn)[30]，不少研究指出脂肪組織源性干細(xì)胞在治療神經(jīng)病理性疼痛中顯示出有效的抗炎效果[30]，而神經(jīng)炎癥反應(yīng)在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[31]。這些特性使得脂肪組織源性干細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛的治療中具有很大的潛力。

（3）臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, UCMSC)：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是另一類易于獲取的干細(xì)胞來源。人類新生兒臍帶包含兩條臍動(dòng)脈和一條臍靜脈，共同包裹在一個(gè)特殊的被稱為Wharton' s jelly的粘液結(jié)締組織中，并由羊膜上皮覆蓋。通過不同的方法，間充質(zhì)干細(xì)胞可從臍帶組織的不同間隔中分離出來。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞擁有與胚胎干細(xì)胞相似的基因表達(dá)譜系其收集方法更符合倫理要求。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞不僅具有比骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞更快的自我更新速度，還有其他諸多吸引人的優(yōu)勢(shì)，包括：①采集過程的非侵入性；②臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可供異體移植，還可長(zhǎng)期保存做自體移植；③相對(duì)其他來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植感染率較低；④臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在宿主體內(nèi)惡變風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低；⑤低免疫原性；⑥良好的免疫抑制作用；⑦最后，也是最具有吸引力的一點(diǎn)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有多潛能性。目前尚不清楚何種隔間來源的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞最適于神經(jīng)病理性疼痛的治療，但研究表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植有益于脊髓損傷大鼠傷口愈合和運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。也有報(bào)道指出臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)疼痛癥狀的緩解作用有限[32]，不同研究結(jié)果的差異可能與干細(xì)胞移植后分化為不同亞型相關(guān)。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植后定向分化的調(diào)控仍需進(jìn)一步研究。

3.誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells, iPSC)

iPSCs是通過人工誘導(dǎo)非多能性細(xì)胞表達(dá)某種特定基因得到的多能干細(xì)胞。iPSCs和天然多功能干細(xì)胞在很多方面具有相似性，且同樣具有分化潛能。iPSC 不僅可以規(guī)避免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)，還能避免使用胚胎干細(xì)胞帶來的倫理爭(zhēng)議?？捎糜谡T導(dǎo)iPSCs的基因組合包括：Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc組合，和Oct4、Sox2、Lin28、Nanog組合，研究發(fā)現(xiàn)通過病毒把它們一起轉(zhuǎn)入小鼠的成纖維細(xì)胞，可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞重新回到胚胎干細(xì)胞狀態(tài)。目前誘導(dǎo)iPSCs的方法主要有3種：第一種是通過轉(zhuǎn)錄因子實(shí)現(xiàn)細(xì)胞關(guān)鍵信號(hào)的開閉，實(shí)現(xiàn)普通細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞；第二種是利用化學(xué)分子組合實(shí)現(xiàn)普通細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞。第三種是通過CRISPR激活系統(tǒng)靶向內(nèi)源基因Oct4和Sox2，精確重塑這兩個(gè)基因位點(diǎn)的表觀特征[33]。通過使用CRISPR-Cas9系統(tǒng)靶向激活內(nèi)源Oct4或Sox2基因，可以成功實(shí)現(xiàn)體細(xì)胞多能性的誘導(dǎo)。目前已有研究將iPSCs用于慢性疼痛的治療，但用于治療神經(jīng)病理性疼痛的相關(guān)研究鮮有報(bào)道[34]。盡管iPSCs有諸多優(yōu)點(diǎn)，但需要研究者重視的是，病毒基因可能導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定，誘發(fā)基因突變，同時(shí)iPSC 的基因編輯效率尚有待提高。

四、干細(xì)胞移植相關(guān)問題及展望

近年來，干細(xì)胞作為治療神經(jīng)病理性疼痛的新方案引起了很多關(guān)注，越來越多的動(dòng)物試驗(yàn)證明的干細(xì)胞在緩解神經(jīng)病理性疼痛中的積極作用。相對(duì)于目前的臨床治療方法，干細(xì)胞治療的優(yōu)點(diǎn)在于：①治療周期短，單次移植治療就能緩解機(jī)械痛敏和熱痛敏的癥狀；②起效迅速并且療效持久[27]；③能在一定程度上緩解炎癥反應(yīng)，改善運(yùn)動(dòng)功能。而以往以藥物為基礎(chǔ)治療方案需要相對(duì)較長(zhǎng)的起效時(shí)間和治療療程，常需要聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥增加了藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，并可能增加病人的治療矛盾。其他治療方式則多涉及有創(chuàng)操作，單獨(dú)難以滿足治療需要，且可能存在復(fù)發(fā)。而干細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛治療中的應(yīng)用不僅能夠控制疼痛癥狀，更可能作為一種神經(jīng)免疫及炎癥系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)因子，打破疾病發(fā)生發(fā)展過程中的惡性循環(huán)，改善神經(jīng)局部微環(huán)境并減輕全身炎癥反應(yīng)。

盡管干細(xì)胞移植具有上述積極的結(jié)果和優(yōu)勢(shì)，目前想實(shí)施一個(gè)成功的臨床干細(xì)胞移植仍有很多問題需要考慮。包括移植細(xì)胞的類型及來源、移植的方法和途徑、移植的劑量和濃度、移植后的干細(xì)胞的存活情況、移植的效率、移植細(xì)胞在宿主體內(nèi)的遷移情況，以及最終評(píng)判移植效果的標(biāo)準(zhǔn)。以移植方法為例，將干細(xì)胞移植到受損組織是最直接的方法，但有潛在的出血及二次損傷的風(fēng)險(xiǎn)；而通過血液輸注的方法雖然簡(jiǎn)單易行，但移植效率較低，且涉及到宿主免疫系統(tǒng)可能產(chǎn)生抗移植物反應(yīng)，或移植的細(xì)胞沒有遷移到需要治療的受損組織，而是隨血液循環(huán)抵達(dá)、滯留在其他組織，導(dǎo)致移植失敗甚至不良反應(yīng)和嚴(yán)重并發(fā)癥。比如，移植干細(xì)胞在宿主體內(nèi)的遷移問題一直備受爭(zhēng)議，盡管有研究表明通過血液移植的神經(jīng)干細(xì)胞[13]和間充質(zhì)干細(xì)胞[27]均能特異性的富集于神經(jīng)受損處而非機(jī)體其他組織，但細(xì)胞移植仍存在潛在危險(xiǎn)性。已有研究證實(shí)肺組織對(duì)移植干細(xì)胞的首過消除效應(yīng)[35]，而肺在全身炎癥反應(yīng)中有極高的易感性，其清除異源移植物的同時(shí)，有可能造成自身?yè)p傷。一些研究嘗試通過增加移植干細(xì)胞數(shù)量的方法增加移植效率，但這可能引發(fā)另一些問題，如移植干細(xì)胞自主分泌的生物活性物質(zhì)可能對(duì)宿主產(chǎn)生影響，甚至發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)。此外，雖然移植的干細(xì)胞本身惡變的可能性不大，但移植干細(xì)胞能夠明顯抑制宿主自身的免疫反應(yīng)，這可能導(dǎo)致宿主罹患腫瘤的危險(xiǎn)性增加[36]。

盡管目前干細(xì)胞移植在神經(jīng)病理性疼痛的治療方法應(yīng)尚需完善，多數(shù)報(bào)道表明干細(xì)胞移植的安全性及優(yōu)效性[29,30,37]。干細(xì)胞移植在神經(jīng)病理性疼痛的治療中充滿希望與挑戰(zhàn)，從實(shí)驗(yàn)室到臨床，干細(xì)胞移植治療神經(jīng)病理性疼痛還有很多問題需要研究，但有希望成為安全、高效治療神經(jīng)病理性疼痛的新方法。