制藥業(yè)的“春天”何時到來

張從志

江蘇連云港市開發(fā)區(qū)一家生物制藥企業(yè)內(nèi)，技術(shù)人員在對藥品樣品進行檢測

百濟神州廣州生物藥生產(chǎn)基地在建設(shè)中

藥企關(guān)停潮

對連云港的許多藥企而言，寒冬早已到來。過去的兩年里，這個位于江蘇北部、黃海之濱的城市加快了關(guān)停污染企業(yè)的步伐，中小藥企首當(dāng)其沖，紛紛走入停工停產(chǎn)的末路。

對這一天的到來，龐迪（化名）并不覺得太突然。大學(xué)畢業(yè)后進入醫(yī)藥行業(yè)，已經(jīng)摸爬滾打了近20年，他最初在廣東做原料藥出口，2013年自己創(chuàng)業(yè)，到連云港開了一家小藥廠，專門生產(chǎn)醫(yī)藥中間體和原料藥，這些大藥企制作成品藥必需的原料。那時正是連云港醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速擴張的時期，中小藥企遍地開花，入行門檻之低超乎想象。許多沒有任何醫(yī)藥從業(yè)背景的老板也紛紛入場，買了地就開始建廠。龐迪和朋友籌了幾十萬元資金，租下別人的廠房也開干了，資金周轉(zhuǎn)不過來時刷信用卡便能對付。雖然廠子規(guī)模不大，但需求旺盛，從不缺訂單，銷售額每年都能做到千萬元以上。

不過龐迪只趕上了狂歡的尾聲。扎堆的化工企業(yè)給當(dāng)?shù)貛韲?yán)重的污染，至少從2015年開始，地方政府的環(huán)?！熬o箍咒”越念越緊，責(zé)令停產(chǎn)整治、罰款、行政拘留企業(yè)責(zé)任人，處罰越來越頻繁。當(dāng)初從長三角遷移過來的企業(yè)早早開城拔寨，尋找下一個落腳點。在一地談之色變的醫(yī)藥化工企業(yè)，在另一地或許就是香餑餑，企業(yè)主們明白這個道理，有的往西部去了，有的出海上了島，龐迪則在兩年前就把工廠搬到了更北的山東省。

回看連云港，龐迪的抉擇有著某種先見之明，在他搬走后，大批企業(yè)開始關(guān)停。在連云港經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)的大浦工業(yè)園內(nèi)，如今只剩下緊挨著的正大天晴、恒瑞醫(yī)藥、豪森藥業(yè)等幾家大型藥企，占地巨大的制藥廠里，很遠就能看到高高矗立的反應(yīng)罐，廠房之間隔空連著大小不一的管道，工人們在下面穿梭。“現(xiàn)在還能開工的都是環(huán)保上有絕對自信的。老產(chǎn)品污染問題沒解決都不敢干，新產(chǎn)品你手里沒幾億資金不敢上馬，政府也不會給你立項。”龐迪估計，全市正常生產(chǎn)的藥企不到20家，而在高峰時，連云港規(guī)模以上的醫(yī)藥企業(yè)就達到60多家。

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是連云港為數(shù)不多的經(jīng)濟名片之一。盡管擁有天然良港，號稱“新亞歐大陸橋的東方橋頭堡”，但在江蘇省，連云港的經(jīng)濟發(fā)展一直是墊后的角色。在2017年全省共13個地級市GDP排行中位居倒數(shù)第二名，GDP總量僅為蘇州的15.5%?？舍t(yī)藥產(chǎn)業(yè)是個例外，這個小城匯集著正大天晴、恒瑞醫(yī)藥、康緣藥業(yè)、豪森藥業(yè)等眾多國內(nèi)知名藥企，其中恒瑞與康緣均為上市企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥更是長期穩(wěn)居中國市值最高的藥企。

“中國藥港”的美譽很大程度上就是得益于這些龍頭企業(yè)。被業(yè)內(nèi)譽為連云港“醫(yī)藥三杰”的正大天晴、恒瑞醫(yī)藥和康緣藥業(yè)均為國營藥廠轉(zhuǎn)制而來的民營企業(yè)，歷史可以追溯到上世紀(jì)70年代前后。1969年8月，江蘇生產(chǎn)建設(shè)兵團第一師制藥廠組建，1973年改名為連云港東風(fēng)制藥廠，成為正大天晴的基礎(chǔ)。1970年，恒瑞的前身連云港制藥廠創(chuàng)立。1975年，康緣藥業(yè)的前身連云港中藥廠落地。在八九十年代經(jīng)濟體制改革中，各家藥廠迎來了一批年輕的醫(yī)藥企業(yè)家，在他們的帶領(lǐng)下，藥廠從最初靠紅藥水、紫藥水打天下，逐漸找到了自己的發(fā)展方向，通過與科研院所合作或購買專利的方式，推出獨家產(chǎn)品迅速攻占市場，日后都成長為中國醫(yī)藥領(lǐng)域的巨頭。

對于地方政府而言，順勢而為，做大醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是再自然不過的選擇。2009年9月，連云港市政府印發(fā)《連云港市新醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)振興規(guī)劃綱要》，要求推進國家火炬計劃連云港新醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地建設(shè)和灌云、灌南片和贛榆片建設(shè)，促進產(chǎn)業(yè)集群發(fā)展。彼時加上江浙一帶產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移的大勢所趨，許多醫(yī)藥企業(yè)北上進駐連云港，在龍頭藥企之外，產(chǎn)業(yè)梯隊逐漸形成，醫(yī)藥也成為當(dāng)?shù)亟?jīng)濟支柱。2016年實現(xiàn)醫(yī)藥產(chǎn)值580.8億元，全省占比為12.9%，全國占比為1.8%。

如今，恒瑞醫(yī)藥抗腫瘤藥物和手術(shù)用藥市場占有率全國第一，正大天晴是國內(nèi)最大的肝健康藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)，抗肝炎藥物市場占有率全國第一，而康緣藥業(yè)主攻中藥，婦女兒童用中成藥市場占有率達到30%。正是這些大藥企的存在，連云港吸引來了許多龐迪這樣的創(chuàng)業(yè)者，他們通過為大藥企提供生產(chǎn)原料、藥品包裝等方式從醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中獲利。而所謂的產(chǎn)業(yè)集群效應(yīng)，莫過于攏聚了一大批醫(yī)藥從業(yè)者。龐迪告訴我，大大小小的藥企蜂擁而至，最看重的就是這些制藥人，尤其是制藥業(yè)的技術(shù)工人。醫(yī)藥中間體和原料藥生產(chǎn)看似低端，但也有不低的技術(shù)門檻，不能隨隨便擺弄招一個人就上崗，否則很容易釀成化工事故，在其他沒有產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的地方，熟練的技術(shù)工人難以尋覓，但在連云港，“做藥的”比比皆是。

但當(dāng)初“躺著掙錢”的地方不再歡迎他們。不只在連云港，作為污染大戶，藥廠關(guān)停潮席卷了全國各地。在納入全球經(jīng)濟體系的過程中，中國早已成為全球最大的原料藥生產(chǎn)和出口國，很多高污染的原料藥生產(chǎn)從發(fā)達國家轉(zhuǎn)移到了國內(nèi)，再由東向西，由南往北，層層接力，是一個典型的以環(huán)境為代價換得發(fā)展的故事。一位業(yè)內(nèi)人士告訴本刊，盡管目前關(guān)停的藥企尚無準(zhǔn)確的統(tǒng)計，但在受沖擊嚴(yán)重的河北，關(guān)停的藥廠已有200多家。

11月下旬，席卷北方的霧霾沒有放過連云港這個海濱小城，數(shù)天難見天日。工業(yè)園區(qū)內(nèi)環(huán)境治理的標(biāo)語口號到處可見，風(fēng)電場正在快馬加鞭地建設(shè)，一輛輛裝著長達數(shù)十米的發(fā)電機葉片的大貨車正在挪往目的地。像龐迪一樣外遷的企業(yè)不在少數(shù)，張巖（化名）在老家連云港做了近10年藥廠，兩年前也搬去了山東，當(dāng)?shù)氐幕@區(qū)給地建廠，政策環(huán)境也相對寬松。他把技術(shù)讓給了合作伙伴，打算再做幾年就退休。還有些人接受了現(xiàn)實，紛紛轉(zhuǎn)行，做起醫(yī)藥貿(mào)易或者干脆離開這個行業(yè)。

環(huán)保壓力下的轉(zhuǎn)型

關(guān)停潮來襲最直接的原因當(dāng)然是環(huán)保。在歷輪環(huán)境整治中，連云港的化工企業(yè)是重點治理對象。2016年11月，中央第三環(huán)境保護督察組發(fā)現(xiàn)，連云港市灌云縣臨港產(chǎn)業(yè)區(qū)、灌南縣化工產(chǎn)業(yè)園區(qū)企業(yè)違法排污問題突出，周邊地表水污染嚴(yán)重。灌云縣臨港產(chǎn)業(yè)區(qū)化工集中區(qū)現(xiàn)有125家企業(yè)，全部為規(guī)劃環(huán)評明確禁止、限制或嚴(yán)格控制的農(nóng)藥、染料、中間體類項目。2018年4月，央視再次聚焦連云港地區(qū)的環(huán)境污染問題，引起江蘇省環(huán)保廳的重視，連云港市政府很快全面叫停灌云、灌南兩地化工園區(qū)生產(chǎn)，醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料中間體項目后被列入了“禁止類，一律不準(zhǔn)審批”及“淘汰類，已建項目要限期關(guān)?！眱纱箢悇e。

事實上，無論是從內(nèi)部生態(tài)還是外部環(huán)境來看，制藥業(yè)的轉(zhuǎn)型已經(jīng)勢在必行，環(huán)保政策某種程度上起到了助推的作用。很少有哪個國家像中國這樣擁有如此多的藥企，高峰時超過了5000家，但其中絕大部分都是沒有競爭力的小企業(yè)，“散、亂、小”的發(fā)展痼疾早已是業(yè)界共識。

“醫(yī)藥行業(yè)本來就是一個高門檻的行業(yè)，不是所有的人都應(yīng)該去做，也不是所有人都能去做。它生產(chǎn)出的藥品有兩面性，既能治病也能害人?！北本┐髮W(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系主任史錄文教授十分強調(diào)醫(yī)藥行業(yè)的特殊性，即直接關(guān)乎人的生命健康。他告訴本刊，在過去缺醫(yī)少藥的環(huán)境下，藥品副作用大點大家都不太在意，但隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，人們健康需求的層次不斷提高，劣質(zhì)藥低質(zhì)藥以及相應(yīng)的生產(chǎn)企業(yè)必然被淘汰。他覺得，與其他的制造業(yè)相比，醫(yī)藥行業(yè)的轉(zhuǎn)型升級反倒來得有些晚了。

好在不算太晚。醫(yī)藥改革政策正在收緊對藥企的“包圍圈”，其中被人們談及最多的是仿制藥一致性評價改革。政策早已提出，但一直被認(rèn)為是雷聲大雨點小。直到2015年8月18日，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》里，提出要在2018年底完成2007年10月1日前批準(zhǔn)的《國家基本藥物目錄》中化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑的質(zhì)量一致性評價。2016年3月5日，CFDA（前國家食品藥品監(jiān)督管理總局）轉(zhuǎn)發(fā)了國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，標(biāo)志著仿制藥一致性評價的大幕正式拉開。

此舉意在使仿制藥在質(zhì)量與療效上達到與原研藥一致的水平。要知道，在我國批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品里，95%以上都是仿制藥。提高仿制藥質(zhì)量不得不為，也從反面揭示了我國仿制藥質(zhì)量堪憂的現(xiàn)狀。在過去特定的歷史時期，藥品管理部門審批標(biāo)準(zhǔn)不清，把關(guān)不嚴(yán)，導(dǎo)致許多療效不達標(biāo)、安全沒保障的仿制藥流通于市。北京鼎臣管理咨詢有限責(zé)任公司創(chuàng)始人史立臣在醫(yī)藥管理咨詢行業(yè)從業(yè)數(shù)十年，他告訴本刊，目前納入仿制藥一致性評價的只有289個目錄品種，未來隨著評價藥品范圍進一步擴大，特別是增加對注射劑、中成藥的評價，藥企的淘汰過程還會進一步加速

在此背景下，整個藥品生產(chǎn)體系的質(zhì)量把控也愈加嚴(yán)格。“比如2016年實行的關(guān)聯(lián)審評審批政策，把原輔料和藥品的審批連貫起來，企業(yè)成為藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人，為了保證藥品的質(zhì)量，必須從上游原料供應(yīng)到整個生產(chǎn)體系全程把關(guān)。誰的東西誰負(fù)責(zé)，不管你原料是從哪里來，必須保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性?！笔蜂浳恼f，對于整個醫(yī)藥行業(yè)而言，劣幣驅(qū)逐良幣的現(xiàn)象將會大大緩解。

中小藥企關(guān)停潮來襲，特別是上游段大量醫(yī)藥中間體、原料藥廠的停工，造成市場波動已經(jīng)引起擔(dān)憂。龐迪告訴我，比如二氯甲烷（一種溶劑，可在制藥中用做反應(yīng)介質(zhì)），去年這個時候2000元一噸，現(xiàn)在漲到了4000多元一噸。采訪時，還有人打來電話向他要貨，但龐迪以工廠現(xiàn)在做不了為由婉拒了對方?！疤芍鴴甑腻X來得快，去得也快，現(xiàn)在沒點核心競爭力，企業(yè)很難生存。”原料跟不上，價格起伏大，下游的制藥企業(yè)產(chǎn)能受影響，也多有抱怨。但史錄文覺得這并不會傷及整個醫(yī)藥行業(yè)，他擔(dān)心的是政策再次出現(xiàn)反復(fù)和動搖，無法將開啟的改革推行下去。

在國家層面，醫(yī)藥行業(yè)環(huán)境也在發(fā)生變化。史立臣告訴本刊，過去，中國的醫(yī)藥市場是一個相對封閉的市場，國外的產(chǎn)品很難進來，尤其在審批環(huán)節(jié)，比如一個宮頸癌二價疫苗，中國花了15年時間才引進來，在美國二價都已經(jīng)被四價淘汰了。“為什么花這么長時間？實際上是政策層面在保護國內(nèi)市場，一些小企業(yè)活得很滋潤，雖然利潤不高，但是競爭也不強?，F(xiàn)在國家正在放開市場，加快推進國外藥品，尤其是抗癌藥的進口，所以藥企會覺得越來越不舒服。”屬于小藥企的黃金時代已經(jīng)過去。盡管他們無一例外地向我抱怨了時下所處的困境，但對他們而言，總能找到不同的生存之道，而留給中國制藥業(yè)的出路只有一條。

走研發(fā)創(chuàng)新之路

眾所周知，國內(nèi)藥企的研發(fā)實力遠遠落后于國際水平。僅僅在研發(fā)投入這一個維度上，根據(jù)普華永道的統(tǒng)計，從2018財年（2017年7月1日到2018年6月30日）的研發(fā)支出來看，羅氏控股以108億美元連續(xù)第四年蟬聯(lián)全球藥企研發(fā)支出榜首，而國內(nèi)公認(rèn)的“研發(fā)一哥”恒瑞醫(yī)藥研發(fā)支出僅為2.7億美元。從占收入比來看，恒瑞醫(yī)藥算是傳統(tǒng)藥企中占比最高的，達到了12.7%，其余的多在10%以內(nèi)，而國外藥企巨頭多在15%～20%上下。至于產(chǎn)出，更是無法與國外藥企相提并論。上述榜單中排名第二的中國藥企百濟神州算是一個“異數(shù)”，盡管2.69億美元的總研發(fā)投入稍落后于恒瑞，但高達112.8%的研發(fā)占比值得注意。今年4月，56歲的吳曉濱從跨國藥企輝瑞核心醫(yī)療大中華區(qū)總裁兼輝瑞中國國家經(jīng)理的任上辭職，一個月后加入了這家成立尚不足八年的公司，任中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁。這在醫(yī)藥界引起了不小的震動，畢竟1996年被拜耳總部派回中國后，在他之后的履歷上都是惠氏、輝瑞這樣的百年跨國藥企中國區(qū)一把手的職位。

和這些老牌跨國醫(yī)藥巨頭不同，百濟神州用一種不太尋常的方式在醫(yī)藥界迅速崛起。從2010年成立至今，百濟神州一直處于燒錢的狀態(tài)，至今沒有任何自己研發(fā)的產(chǎn)品上市，卻受到了資本市場的青睞。2016年登陸納斯達克，今年8月又順利在港所交敲鐘，百濟神州成為首家“美股+港股”雙重一級上市的中國生物醫(yī)藥公司。吳曉濱向本刊介紹，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展歷程分為兩種：一種是做原料藥、仿制藥出身的，經(jīng)過了原始積累后轉(zhuǎn)型做創(chuàng)新藥，比較典型的有恒瑞、石藥集團等，這是比較傳統(tǒng)的醫(yī)藥企業(yè);另外一種就是科學(xué)家和歸國留學(xué)人員創(chuàng)辦的創(chuàng)新型企業(yè)，他們沒有原始積累，創(chuàng)業(yè)早期是在各個園區(qū)爭取政府資助或風(fēng)險資本投資，從而發(fā)展起來的。百濟神州就屬于后者，沒有仿制藥的歷史，直接就切入了創(chuàng)新藥領(lǐng)域。目前，百濟神州擁有9款在研管線藥物，包括3款處于臨床后期的自主研發(fā)候選藥物，而這正是資本市場對百濟神州信心的來源。

從研發(fā)再到生產(chǎn)、銷售，百濟神州走了一條相反的道路。初期積累全部用在了實驗室和臨床開發(fā)中心，成立六年后，他們才在蘇州開始建設(shè)生產(chǎn)基地。去年又與國外的醫(yī)藥企業(yè)新基公司合作，將自主研發(fā)的在研PD-1管線藥物的海外開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益以14億美元的相關(guān)交易金額轉(zhuǎn)讓給后者，同時獲得了后者在華的商業(yè)團隊以及他們3款上市腫瘤產(chǎn)品在中國的獨家銷售權(quán)。這算是從商業(yè)化的第一步，通過資源置換的方式搭建起自己的商業(yè)團隊，等到未來自主研發(fā)的產(chǎn)品上市，便可利用現(xiàn)有的平臺迅速推進，這或許也是身為職業(yè)經(jīng)理人的吳曉濱到百濟神州后最大的用武之地。

“不管在哪個行業(yè)，大企業(yè)一般都是現(xiàn)有制度和生態(tài)的最大受益者，創(chuàng)新驅(qū)動力可能不足，它們往往有固定的模式，而很多創(chuàng)新需要打破常規(guī)。所以，很多創(chuàng)新都是由小單位、個人、小企業(yè)創(chuàng)造出來的?！眳菚詾I說，在國際上，像百濟神州這樣的創(chuàng)新企業(yè)的成功案例并不少。在國內(nèi)，自2015年藥監(jiān)局改革以來，國家在藥品審評審批方面出臺了包括優(yōu)先審評、藥品上市許可人制度、接受海外臨床試驗數(shù)據(jù)等政策，在醫(yī)保方面推行了國家醫(yī)保目錄調(diào)整以及國家醫(yī)保談判等舉措，在這些政策驅(qū)動下，國內(nèi)近些年也出現(xiàn)了越來越多創(chuàng)新型藥企。這算是國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)環(huán)境變好的一個信號。

1996年回國之前，當(dāng)時在德國博士畢業(yè)的吳曉濱已經(jīng)過上了發(fā)達國家典型的中產(chǎn)階層生活，有房有車，每年有充足的假期，想去哪去哪，而那時的國內(nèi)幾乎沒有像樣的醫(yī)藥工業(yè)，原料藥生產(chǎn)廠家都不多。見證了中國醫(yī)藥行業(yè)的20多年的發(fā)展歷程后，吳曉濱對未來信心滿滿，“今后5年到10年，世界上有幾個重磅藥物是在中國研發(fā)出來，從中國走出去的。”

但對于創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)來說，最大的風(fēng)險也是來自研發(fā)?！耙话銇碇v，大型企業(yè)可能在研產(chǎn)品有十幾個甚至幾十個，而很多創(chuàng)新型企業(yè)的產(chǎn)品管線比較單一，一旦中途夭折了，前面所有努力就白費了。而且不像互聯(lián)網(wǎng)等行業(yè)，可能三五個月就能見分曉，一款新藥研發(fā)能否成功通常要五六年甚至10年的時間。”不過風(fēng)險和收益是成正比的，吳曉濱說，新藥一旦成功，不僅僅在一個國家有效，還可以在全球范圍內(nèi)發(fā)揮作用，帶來的無論是經(jīng)濟利益還是社會價值都是巨大的。

在連云港，醫(yī)藥創(chuàng)新也成了政府看重的方向。當(dāng)?shù)卣赓Y打造了一個新醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園，專門孵化創(chuàng)新型醫(yī)藥項目，進駐的團隊可以獲得相應(yīng)的稅收等政策優(yōu)惠。因為主樓是六邊形構(gòu)造，當(dāng)?shù)厝讼矚g用“六角樓”來代稱。龐迪告訴我，入駐以后，環(huán)保問題也會迎刃而解，企業(yè)只需要對污染物做完預(yù)處理便可排放到產(chǎn)業(yè)園的集中處理站，治污成本大大降低。類似的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園在許多地方已經(jīng)出現(xiàn)，與原料藥這樣的高污染型項目相比，高科技高產(chǎn)值的醫(yī)藥研發(fā)項目顯然更受各地政府的歡迎。

“大家提到民營企業(yè)在生產(chǎn)過程中可能會遇到各式各樣的問題，我覺得有一個主題是不會變的，就是產(chǎn)業(yè)升級。制藥是一個由科學(xué)推動的高端制造業(yè)，處于產(chǎn)業(yè)升級的前端，所以我認(rèn)為它不會像當(dāng)前傳統(tǒng)制造業(yè)的民營企業(yè)那樣受到?jīng)_擊，反而還會獲得政府政策以及資本的支持?！眳菚詾I說。