益氣除痰養(yǎng)陰方治療Ⅳ期肺鱗癌的客觀有效率及其對化療毒副作用和腫瘤無進展生存期的影響研究

王志光，林麗珠，林舉擇，石 瑋，陳新日，陳 蓮，張世杰，榮 震*

肺癌在我國當前癌癥發(fā)病率和病死率中均居首位，也是全球發(fā)病率最高的癌癥［1-2］，由于空氣污染及城市化加速，未來我國肺癌發(fā)病率還可能繼續(xù)上升［3］。臨床上診斷為肺癌的患者超過一半為中晚期，已失去手術根治機會，主要依靠姑息性藥物治療。本研究探討益氣除痰養(yǎng)陰方治療Ⅳ期肺鱗癌的臨床療效，觀察其對化療毒副作用及腫瘤無進展生存期（PFS）的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 納入、排除標準 納入標準：（1）組織病理或細胞病理檢查確診為肺鱗癌；（2）體力活動狀態(tài)（PS）評分0～2分；（3）按2009年國際肺癌分期標準［4］臨床分期為Ⅳ（M1b）期；（4）預計生存時間超過3個月；（5）患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：（1）組織病理檢查發(fā)現(xiàn)有非鱗癌細胞成分者；（2）有內科疾病影響化療者；（3）化療不到2個周期因非客觀原因退出者；（4）腫瘤所致局部癥狀明顯需行放療、介入治療等局部治療者；（5）化療前及化療期間接受靶向治療者；（6）組織或血液基因檢測提示肺癌驅動基因如表皮生長因子受體（EGFR）、ROS1、變性淋巴瘤激酶（ALK）等陽性可采用靶向治療者。

1.2 研究對象 選擇2013年8月—2016年9月在廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科住院的Ⅳ期肺鱗癌患者79例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組40例、對照組39例。兩組患者年齡、性別、腫瘤分化程度、轉移器官及PS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。本研究經本院倫理委員會審核批準。

1.3 治療方法 治療組接受化療及中藥治療。化療GP方案：第1天予以吉西他濱（GEM，國藥準字H20093417）1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天給藥；第2天給予順鉑（DDP，國藥準字H37020525）75 mg/m2，靜脈滴注，每3周為1個周期；同時服用益氣除痰養(yǎng)陰方（組成：人參10 g、白術15 g、黃芪30 g、雞內金10 g、半夏20 g、貝母15 g、鱉甲30 g、山萸肉15 g、熟地30 g、當歸10 g、百合15 g、麥冬20 g），由藥房多功能煎藥機煎至100～200 ml，每個化療周期第1天開始服用，1劑/d，分2次飯后半小時口服，同時常規(guī)止吐、支持治療，化療期間嘔吐反應Ⅲ度以上者暫停中藥治療，但每周期暫停時間≤5 d。對照組只接受化療GP方案，具體用藥用量同治療組。兩組患者均化療4～6個周期（依據患者化療療效、毒副作用決定化療次數(shù)，完成4個周期后，若患者發(fā)生Ⅳ級以上消化道及骨髓不良反應，則停止化療）。

1.4 客觀有效率、化療毒副作用及腫瘤PFS判定標準 客觀有效率評估采用RECIST標準［5］?；煻靖弊饔脜⒄彰绹鴩┌Y研究所（NCI）CTCAE v3.0標準［6］?；熐靶邢嚓P檢查了解腫瘤患者的基線情況，主要包括可測量病灶的最大直徑、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖。每2個周期化療后行目標病灶影像學檢查，化療結束后每2個月進行影像學檢查，若不到2個月但患者腫瘤相關臨床癥狀加重，1周內行相關檢查判斷腫瘤是否進展。每2個周期評估化療療效1次，失訪者把失訪時間點作為腫瘤進展時間，將接受化療至腫瘤進展的時間定義為腫瘤PFS。隨訪開始時間為開始治療2個周期結束后，隨訪至發(fā)現(xiàn)患者腫瘤出現(xiàn)進展，隨訪截止日期為2017年8月。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據處理。計量資料以（s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制腫瘤PFS的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。

表1 兩組患者一般資料比較Table1 Comparison of the baseline characteristics between the two groups

2 結果

2.1 臨床療效 兩組患者臨床客觀有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 化療毒副作用 治療組惡心、嘔吐及粒細胞降低程度輕于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 腫瘤PFS 隨訪過程中，7例患者出現(xiàn)截尾數(shù)據，治療組1例為隨訪過程中患者因腦血管意外死亡；對照組1例隨訪中失訪，2例患者化療后接受PD-1免疫治療，另外3例最后1次隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤進展。治療組及對照組中位腫瘤PFS分別為（6.0±0.5）、（4.2±0.6）個月（見表4）。兩組腫瘤PFS生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.08，P=0.024，見圖1）。

3 討論

對于轉移性非小細胞肺癌（MNSCLC）患者，近些年由于驅動基因的發(fā)現(xiàn)，部分晚期患者的生存時間顯著延長［7］，但主要是非鱗癌患者受益于靶向治療，針對鱗癌患者的新藥很少，而當前熱門的免疫治療僅對約1/4的患者有效，而且價格非常昂貴?；熓寝D移性肺鱗癌的主要治療方法，含鉑雙藥聯(lián)合化療是目前的標準治療方案［8］。但針對肺鱗癌的化療已經十余年沒有新藥出現(xiàn)，且由于化療毒副作用，患者姑息化療后對再維持化療的耐受性及依從性較差，故針對晚期肺鱗癌患者開發(fā)新的藥物治療極具臨床意義。

表2 兩組患者客觀有效率比較〔n（%）〕Table2 Chemotherapy objective response rates in the two groups

表4 兩組患者腫瘤無進展生存期（月）Table4 PFS of the two groups

圖1 兩組患者腫瘤PFS生存曲線Figure1 Survival curves of PFS of the two groups

表3 兩組患者化療毒副作用比較〔n（%）〕Table3 Chemotherapy side effects in the two groups

中西醫(yī)結合是我國腫瘤治療的特色，既往研究顯示中藥治療可延長非小細胞肺癌（NSCLC）患者的生存時間［9-11］，但針對肺鱗癌的臨床研究較少，由于分子生物學的不斷進步，肺癌被證明是由很多差異性很大的亞型構成的，不同亞型的治療方法及患者預后有很大差異［12］。我國非鱗癌患者中有將近一半存在驅動基因的突變，該類患者采用靶向治療的臨床療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的化療，但鱗癌患者的驅動基因突變概率很低，很少能從靶向治療獲益，所以晚期肺鱗癌及非鱗癌的治療策略差異很大，由于免疫治療當前價格非常昂貴，大部分晚期肺鱗癌患者只能接受化療。中醫(yī)學理論對肺鱗癌及非鱗癌有不同的見解，知名中醫(yī)腫瘤專家黃金昶［13］長期臨床實踐發(fā)現(xiàn)肺鱗癌與吸煙關系更為密切，認為病因主要為火毒之邪，而腺癌多痰濕之邪。肺鱗癌與火毒關系密切，《內經》曰“壯火食氣，少火生氣”，肺鱗癌患者在早期火毒熾盛，但在腫瘤發(fā)展過程中，火邪傷陰耗氣，加之化放療耗傷氣陰，故鱗癌患者在晚期易氣陰俱傷、精血不足。前期研究發(fā)現(xiàn)具有益氣除痰功效的中藥能延長晚期肺癌化療患者的生存時間［10-11］，對病理類型為鱗癌的患者療效更佳。由于晚期肺鱗癌出現(xiàn)了明顯的氣陰兩虛，依據中醫(yī)學“辨證論治”的核心治則，在原來益氣除痰的基礎上加上養(yǎng)陰治法可能對晚期肺鱗癌患者有更好的療效，為本研究提供了中醫(yī)學理論支持。

由于化療藥物對消化道及骨髓造血功能的急性損傷，化療中會出現(xiàn)消化道及骨髓急性毒副作用，本研究采用人參、黃芪、白術、雞內金健脾消食益氣，山萸肉、當歸、熟地、麥冬、百合補腎益血養(yǎng)陰，半夏、貝母、鱉甲化痰散結，諸藥合用，扶正祛邪，減輕化療所致骨髓抑制?！罢龤獯鎯龋安豢筛伞?，化療期間配合益氣除痰養(yǎng)陰方益氣、補血、養(yǎng)陰，使得肝、脾、腎元氣充足，對腫瘤（即邪氣）的增殖、轉移起到抑制作用，延長了生存時間。已有的基礎研究顯示益氣類中藥有誘導癌細胞凋亡、抑制癌細胞增殖及轉移的作用［14］，金屬蛋白酶（MMPs）及CD44蛋白為肺癌發(fā)生侵襲及轉移的重要物質基礎，基礎研究發(fā)現(xiàn)中藥能對其表達起到抑制作用［15］。肺鱗癌腫瘤組織中CD44v6及MMPs是重要的預后因子，與腫瘤分期、淋巴結轉移密切相關［16-17］。研究發(fā)現(xiàn)益氣除痰方除了能通過降低磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、AKT、smad2/3等相關信號蛋白的表達及其磷酸化水平從而抑制肺腺癌A549細胞增殖外，在體內外還可抑制腫瘤細胞上皮間質轉化的發(fā)生，降低癌細胞的侵襲轉移能力［18］。這些基礎研究為益氣除痰養(yǎng)陰方延長晚期鱗癌患者腫瘤PFS提供了理論基礎。本研究結果顯示，對照組患者中位腫瘤PFS為（4.2±0.6）個月，這與國外Ⅳ期肺癌GP方案化療代表性的臨床研究腫瘤PFS相當［19-20］，治療組患者中位腫瘤PFS為（6.0±0.5）個月，表明益氣除痰養(yǎng)陰方有延長晚期肺鱗癌患者腫瘤PFS的作用。

上述內容從中醫(yī)學理論、基礎研究、臨床實踐等多方面解釋益氣除痰養(yǎng)陰方減輕晚期肺鱗癌患者化療毒副作用、抑制腫瘤發(fā)展、延長生存時間的可能原因。但腫瘤的發(fā)展是眾多因素綜合作用的結果，單研究某一個或幾個因素得出的結論值得進一步商榷，今后擴大樣本、優(yōu)化設計，聯(lián)合臨床及基礎兩方面的研究來揭示中藥抑制腫瘤的機制，將對臨床療效的進一步提高起到積極推動作用。

本文局限性：本研究為單中心、小樣本研究，沒有結合分子標志物、腫瘤分化程度、中醫(yī)證型等指標對研究樣本進行亞型分析，找出療效的優(yōu)勢、劣勢亞型，若今后能擴大樣本，在這方面探索，研究將會更有價值。

作者貢獻：王志光負責研究設計及論文撰寫并對文章負責；林麗珠負責研究設計指導；林舉擇進行文獻收集；石瑋負責臨床研究的實施與質量控制；陳新日、陳蓮進行研究實施及病例資料收集；張世杰負責數(shù)據收集、整理及統(tǒng)計分析；榮震進行臨床研究監(jiān)督。

本文無利益沖突。