獲得性凝血因子Ⅻ缺乏患者的臨床特征分析*

原 琴，謝惠杰，黃美娟，陳 萍△

(1.福建省血液病研究所/福建省血液病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液科，福州 350001；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科，福州 350001)

凝血因子Ⅻ(FⅫ)是肝臟合成的一種絲氨酸蛋白酶，在血循環(huán)中以絲氨酸蛋白酶原形式存在，是凝血接觸途徑的重要組成因子。在高分子量激肽(HK)和血漿激肽釋放酶(PK)共同參與下，除了激活內(nèi)源性凝血途徑，還參與纖維蛋白溶解系統(tǒng)的激活、補(bǔ)體的活化及炎癥反應(yīng)[1-2]。獲得性FⅫ缺乏是由于循環(huán)血中出現(xiàn)抗FⅫ自身抗體的一種疾病。獲得性FⅫ缺乏患者多數(shù)由于常規(guī)檢查或手術(shù)前凝血檢測(cè)發(fā)現(xiàn)活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)無(wú)法糾正而發(fā)現(xiàn)，臨床多表現(xiàn)為原發(fā)疾病。目前對(duì)于獲得性FⅫ缺乏患者國(guó)外僅有個(gè)案報(bào)道，國(guó)內(nèi)較少[3-5]。本中心對(duì)10例獲得性FⅫ缺乏患者的臨床特征進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2018年1月福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院診斷的10例獲得性FⅫ缺乏患者為研究對(duì)象。所有患者均無(wú)自幼出血病史。其中男7例，女3例；年齡27～82歲，中位年齡48歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往均無(wú)遺傳性凝血因子缺乏病史及家族史，無(wú)出血史、血栓史；(2)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)均有APTT延長(zhǎng)，凝血酶原時(shí)間(PT)正?；蜓娱L(zhǎng)<3 s；(3)APTT糾正試驗(yàn)不能糾正；(4)FⅫ活性下降。

1.2方法

1.2.1凝血功能檢測(cè) 空腹條件下采集外周血3 mL(枸櫞酸鈉1∶9抗凝)，于1 h內(nèi)2 000 r/min離心10 min，分離乏血小板血漿。采用法國(guó)Stago公司全自動(dòng)血凝檢測(cè)儀及配套試劑進(jìn)行APTT、PT及纖維蛋白原(FIB)。所有標(biāo)本檢測(cè)2次。

1.2.2凝血因子測(cè)定 采集外周血3 mL(枸櫞酸鈉1∶9抗凝)，于1 h內(nèi)2 000 r/min離心15 min，分離乏血小板血漿。采用法國(guó)Stago公司全自動(dòng)凝血因子檢測(cè)儀及配套試劑進(jìn)行。所有標(biāo)本檢測(cè)2次。

1.2.3其他常規(guī)檢測(cè) 所有患者均進(jìn)行肝腎功能、抗核抗體全套、抗雙鏈DNA抗體、抗心磷脂抗體、腫瘤標(biāo)志物、直接抗人球蛋白試驗(yàn)、頭顱CT、胸部CT、腹部CT或者腹部B超等檢查。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析。

2 結(jié) 果

2.1臨床特點(diǎn) 所有患者臨床均無(wú)出血、血栓表現(xiàn)。10例患者中，腫瘤占6例，瘤樣病變1例，妊娠1例，原因不明1例，感染1例；腫瘤患者中惡性腫瘤有4例，見(jiàn)表1。

2.2凝血功能檢查結(jié)果 10例患者APTT均延長(zhǎng)，為48.9～132.8 s，中位時(shí)間為57.3 s，且即刻和2 h均無(wú)法糾正；FⅫ活性均降低，為2%～41%，中位數(shù)值為33.5%，其余內(nèi)源性凝血因子活性基本正常，見(jiàn)表2。

2.3其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 肝腎功能、抗核抗體、抗心磷脂抗體、腫瘤標(biāo)志物檢查結(jié)果見(jiàn)表3。

表1 10例獲得性FⅫ缺乏患者一般臨床資料

表2 10例獲得性FⅫ缺乏患者凝血指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

注：vWF為血管性血友病因子

表3 10例獲得性FⅫ缺乏患者其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

3 討 論

FⅫ是內(nèi)源凝血途徑中第一個(gè)啟動(dòng)的凝血因子，主要由肝臟合成。在早期的凝血理論中，F(xiàn)Ⅻ被認(rèn)為是接觸凝血系統(tǒng)的成分之一。FⅫ與負(fù)電荷物質(zhì)表面或生理性促凝物質(zhì)，如RNA、多磷酸鹽等接觸后發(fā)生變化形成活化的FⅫ(FⅫa)，F(xiàn)Ⅻa能激活FⅪ變?yōu)镕Ⅺa，進(jìn)一步啟動(dòng)凝血酶和纖維蛋白形成[6]。但近10年的研究表明，F(xiàn)Ⅻ在血栓形成過(guò)程中起重要作用，在內(nèi)源凝血過(guò)程中不是必需的。研究指出FⅫ只參與血栓形成而不參與止血過(guò)程，對(duì)于血栓的形成是必需的[7-9]。

FⅫ缺乏的患者只在實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)表現(xiàn)為APTT延長(zhǎng)，臨床上并無(wú)自發(fā)出血或輕微損傷后嚴(yán)重出血等臨床表現(xiàn)。因此FⅫ缺乏患者常常漏診。獲得性FⅫ缺乏是一種臨床較為少見(jiàn)的疾病，目前有關(guān)其發(fā)病率的報(bào)道較少。這可能與多數(shù)患者無(wú)出血、血栓表現(xiàn)，未能及時(shí)診斷有關(guān)。本組患者均因原發(fā)疾病復(fù)診或手術(shù)前常規(guī)凝血功能檢查并通過(guò)進(jìn)一步完善相關(guān)檢查后診斷出。對(duì)于獲得性FⅫ缺乏的病因目前不十分清楚，在既往文獻(xiàn)所報(bào)道的病例均有明確基礎(chǔ)疾病，主要為器官移植、妊娠及血液系統(tǒng)疾病等[10-13]。本組10例患者中有9例患者均明確診斷，主要為腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、皮膚病、感染及妊娠，僅有1例無(wú)明確基礎(chǔ)疾病，其中3例實(shí)體腫瘤患者手術(shù)后APTT恢復(fù)正常，F(xiàn)Ⅻ因子活性部分或全部恢復(fù)。

獲得性FⅫ缺乏的診斷因無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，目前主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查，PT和FIB水平正常，僅APTT延長(zhǎng)，且無(wú)法被等量的正常新鮮血漿孵育所糾正時(shí)，則應(yīng)考慮有內(nèi)源性凝血因子抑制物的存在。檢查FⅧ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ活性，排除FⅫ外的其他凝血因子活性減低后，確定FⅫ因子減低。由于世界上第1例FⅫ缺陷癥患者是死于肺栓塞，為此不少研究一度認(rèn)為FⅫ缺陷或缺乏可導(dǎo)致血栓形成。然而國(guó)內(nèi)對(duì)遺傳性FⅫ缺乏患者家系分析發(fā)現(xiàn)均無(wú)血栓形成史，國(guó)外對(duì)獲得性FⅫ缺乏患者也未見(jiàn)明顯血栓形成[14-16]。雖然如此，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明FⅫ基因敲除的小鼠和人類(lèi)一樣表現(xiàn)為明顯的APTT延長(zhǎng)而無(wú)明顯出血傾向，但小鼠可抵抗人為損傷誘導(dǎo)的動(dòng)靜脈血栓[17-18]。在多個(gè)研究中也發(fā)現(xiàn)，在深靜脈血栓、心肌梗死、冠心病及腦梗死患者中發(fā)現(xiàn)遺傳性FⅫ缺乏患者比例較高，尤其在動(dòng)脈血栓患者中更明顯。因此目前認(rèn)為雖然FⅫ因子缺陷或缺乏并不導(dǎo)致血栓形成，但卻是血栓形成的危險(xiǎn)因素。本研究通過(guò)對(duì)10例患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)患者臨床及輔助檢查也均未提示患者血栓形成，但考慮到FⅫ因子活性明顯下降是血栓形成危險(xiǎn)因素，因此在臨床工作中對(duì)APTT異常延長(zhǎng)無(wú)出血表現(xiàn)的患者，應(yīng)首先進(jìn)行因子活性的測(cè)定，在治療上不建議立即補(bǔ)充血漿，對(duì)于原發(fā)疾病為腫瘤的患者，如果手術(shù)中有高凝風(fēng)險(xiǎn)可酌情考慮抗凝治療。