不同劑量噻托溴銨治療COPD合并支氣管擴(kuò)張的近遠(yuǎn)期療效觀察

穆東浩

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）合并支氣管擴(kuò)張是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，臨床以濃痰、咯血、肺部反復(fù)感染及肺功能下降為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，沙美特羅作為選擇性長效β2受體激動(dòng)劑，已成為COPD臨床穩(wěn)定期的常規(guī)用藥[1]，噻托溴銨是近年來用于臨床的新型膽堿能支氣管擴(kuò)張藥，目前臨床已有關(guān)于沙美特羅聯(lián)合噻托溴銨用于COPD合并支氣管擴(kuò)張治療的報(bào)道[2，3]，但關(guān)于噻托溴銨用藥劑量的研究較少。本研究納入120例穩(wěn)定期COPD合并支氣管擴(kuò)張患者作為研究對(duì)象，探討不同劑量噻托溴銨用于COPD合并支氣管擴(kuò)張患者的近遠(yuǎn)期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月～2016年1月經(jīng)我院內(nèi)科治療后處于穩(wěn)定期的COPD合并支氣管擴(kuò)張患者120例作為研究對(duì)象，分為三組，各40例。A組男23例，女17例，平均年齡（50.32±10.87）歲，平均病程（3.46±1.37）年；COPD分級(jí)：Ⅰ級(jí)25例，Ⅱ級(jí)15例；合并癥：高血壓9例，冠心病7例；吸煙史19例。B組男21例，女19例，平均年齡（52.18±11.06）歲，平均病程（3.53±1.28）年；COPD分級(jí)：Ⅰ級(jí)22例，Ⅱ級(jí)18例；合并癥：高血壓10例，冠心病6例；吸煙史24例。C組男女各20例，平均年齡（51.69±9.94）歲，平均病程（3.60±1.32）年；COPD分級(jí)：Ⅰ級(jí)19例，Ⅱ級(jí)21例；合并癥：高血壓8例，冠心病9例；吸煙史20例。三組患者性別、年齡、病程、COPD分級(jí)、合并癥及吸煙史均無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)所有患者均符合2013版COPD診治指南[4]，且簽署知情同意書。排除合并有嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，治療前已有全身感染疾病病史者，對(duì)噻托溴銨、沙美特羅替卡松治療藥物過敏者及精神意識(shí)障礙者。

1.3 治療方法和觀察指標(biāo)

1.3.1 治療方法 三組均根據(jù)臨床癥狀給予氨茶堿（0.2g/次，2 次 /d）或氨溴索（30mg/次，3 次 /d）行平喘祛痰治療，并戒煙。A組給予吸入沙美特羅替卡松（Glaxo Operations UK Limited 公司提供，批準(zhǔn)文號(hào)：H20140165），50μg沙美特羅 +100μg丙酸氟替卡松，2次/d。B組給予沙美特羅+小劑量噻托溴銨（浙江仙琚制藥股份有限公司提供，國藥準(zhǔn)字H20090279），沙美特羅用法同A組，噻托溴銨吸入，18μg/次，1次/d。C組給予沙美特羅+大劑量噻托溴銨，沙美特羅用法同A組，噻托溴銨吸入，36μg/次，1次/d。三組均連續(xù)干預(yù)6個(gè)月。

1.3.2 觀察指標(biāo) 在治療結(jié)束時(shí)評(píng)定療效，顯效：臨床癥狀消失，肺部呼吸音正常，痰量減少≥70%；有效：臨床癥狀顯著改善，肺部羅音減少，30%≤痰量減少＜70%；無效：臨床癥狀和體征無顯著變化。以（顯效+有效）計(jì)算總有效率。記錄三組患者治療前（T1）、治療結(jié)束后6個(gè)月（T2）及治療結(jié)束后12個(gè)月（T3）時(shí) 6min步行試驗(yàn)（6MWT）、呼吸困難評(píng)分、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）及FEV1/FVC。呼吸困難評(píng)分根據(jù)改良英國醫(yī)學(xué)理事會(huì)呼吸困難指數(shù)進(jìn)行評(píng)估[5]，記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況和治療結(jié)束后隨訪期間不良事件發(fā)生情況，將治療結(jié)束后再次出現(xiàn)COPD急性加重定義為不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法選用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以±s表示，組間比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，無事件生存率采用Kaplan Meier生存曲線描述，組間比較采用Log Rank卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組療效比較C組顯效率顯著高于A、B組（P＜0.05），三組總有效率無顯著性差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 三組6MWT結(jié)果和呼吸困難評(píng)分比較隨訪期間，A組失訪2例，B組失訪1例，C組無失訪病例，3組均無死亡病例。三組T2、T3時(shí)6MWT顯著高于T1時(shí)（P＜0.05），呼吸困難評(píng)分顯著低于T1時(shí)（P＜0.05）。C組T2、T3時(shí)6MWT顯著高于A、B組（P＜0.05），呼吸困難評(píng)分顯著低于 A、B 組（P＜0.05）。見表2。

2.3 三組肺功能比較三組T3時(shí)FEV1、FVC及FEV1/FVC均顯著高于T1時(shí)（P＜0.05），B、C組T2時(shí)FVC和FEV1/FVC顯著高于A組（P＜0.05），B、C組T2時(shí)間各指標(biāo)無顯著性差異（P＞0.05），C組T3時(shí)各指標(biāo)顯著高于A、B組（P＜0.05）。見表3。

2.4 三組安全性比較A、B、C三組治療結(jié)束后出現(xiàn)COPD急性加重分別為11、5、3例，三組累積不良事件發(fā)生率差異顯著（Log Rankχ2=7.077，P=0.029），出現(xiàn)COPD急性加重患者給予氧療和口服潑尼松龍30～40mg/d處理，并根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果給予抗生素干預(yù)，患者癥狀均得到緩解，三組均未出現(xiàn)死亡病例。治療期間A組惡心嘔吐3例，口干1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%，B組惡心嘔吐2例，口干6例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20%，C組惡心嘔吐2例，口干8例，不良反應(yīng)發(fā)生率為25%，三組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異（χ2=1.250，P=0.535）。見圖1。

表1 三組療效比較 [n（%）]

表2 三組6MWT和呼吸困難評(píng)分比較 （±s）

表2 三組6MWT和呼吸困難評(píng)分比較 （±s）

注：與A 組比較，*P＜0.05；與B 組比較，#P＜0.05；與同組T1時(shí)比較，&P＜0.05

組別 6MWT（m）呼吸困難評(píng)分（分）T1 T2 T3 T1 T2 T3 A 組（n=38） 204.17±16.52 236.69±38.01& 284.42±34.32& 3.05±0.62 2.72±0.44& 1.85±0.36&B 組（n=39） 197.48±18.06 252.64±28.85*& 302.25±28.55*& 3.10±0.58 2.31±0.48*& 1.37±0.41*&C 組（n=40） 202.31±17.73 268.92±30.24*#& 320.08±36.13*#& 3.13±0.54 2.03±0.37*#& 0.96±0.32*#&F 2.854 16.584 25.073 0.902 8.524 21.974 P 0.093 0.000 0.000 0.313 0.039 0.000

表3 三組肺功能比較（±s）

表3 三組肺功能比較（±s）

注：與A 組比較，*P＜0.05；與B 組比較，#P＜0.05；與同組T1時(shí)比較，&P＜0.05

組別 FEV1（L） FVC（L） FEV1/FVC（%）T1 T2 T3 T1 T2 T3 T1 T2 T3 A組（n=38） 1.27±0.43 1.38±0.46 1.53±0.42& 2.03±0.37 2.14±0.45 2.51±0.41& 58.14±5.54 63.07±6.22& 70.11±8.23&B組（n=39） 1.31±0.39 1.43±0.42 1.62±0.47& 1.98±0.41 2.37±0.42*& 2.79±0.52*& 60.02±4.89 68.59±7.13*& 76.38±9.08*&C組（n=40） 1.29±0.45 1.61±0.49*&1.86±0.51*#& 2.01±0.38 2.49±0.44*& 3.15±0.57*#& 58.96±6.01 70.82±6.64*& 82.25±8.74*#&F 2.036 9.849 10.147 1.849 15.581 18.954 0.947 20.978 19.625 P 0.104 0.036 0.012 0.152 0.001 0.000 0.276 0.000 0.000

圖1 1年無事件生存率比較

3 討論

COPD與支氣管擴(kuò)張是兩種獨(dú)立的疾病，但二者發(fā)病機(jī)制有重疊部分，COPD以肺間質(zhì)纖維化為病理變化特點(diǎn)，其最終病理結(jié)果即支氣管擴(kuò)張，支氣管擴(kuò)張患者氣道阻塞、細(xì)菌感染所致的氣管損傷與COPD氣道炎癥和重塑過程相似[6]。COPD合并支氣管擴(kuò)張后常造成呼吸功能障礙、運(yùn)動(dòng)體力下降及反復(fù)的肺部感染，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。但目前臨床對(duì)COPD合并支氣管擴(kuò)張患者的治療尚未形成指南意見，因而如何管控患者癥狀、減少患者急性加重次數(shù)，降低嚴(yán)重程度、提高運(yùn)動(dòng)耐力成為臨床關(guān)注熱點(diǎn)[7]。

噻托溴銨能選擇性作用于副交感神經(jīng)M1和M3受體，發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用，而對(duì)M2受體解離速度快，避免了因拮抗M2受體導(dǎo)致的支氣管痙攣[8]。另外，噻托溴銨通過減少纖維細(xì)胞和炎性細(xì)胞浸潤，使COPD患者氣道重塑獲得相應(yīng)改善，對(duì)延緩疾病進(jìn)展，保護(hù)肺功能具有重要意義。本研究顯示B、C兩組治療后6個(gè)月與12個(gè)月時(shí)6MWT顯著高于A組，呼吸困難癥狀也得到有效改善，與既往報(bào)道相符[2，9]。本研究還發(fā)現(xiàn)治療后1年時(shí)B、C兩組FEV1、FVC及FEV1/FVC均優(yōu)于A組，提示噻托溴銨有助于緩解COPD合并支氣管擴(kuò)張患者的臨床癥狀，促進(jìn)肺功能的修復(fù)，這對(duì)改善患者生活質(zhì)量具有重要意義。

本研究進(jìn)一步觀察不同劑量噻托溴銨用于COPD合并支氣管擴(kuò)張患者的療效，發(fā)現(xiàn)C組在治療后1年不僅呼吸困難癥狀改善效果優(yōu)于B組，且FEV1、FVC及FEV1/FVC水平也高于B組，提示大劑量噻托溴銨可能有助于患者遠(yuǎn)期肺功能的改善，臨床已有報(bào)道證實(shí)噻托溴銨與M1和M3受體解離速度慢，半衰期長達(dá) 5～6d[10，11]，藥物作用持久，推測可能是大劑量噻托溴銨療效更為顯著的原因之一。此外，本研究還顯示，C組不良事件發(fā)生率較A、B組顯著降低，提示大劑量噻托溴銨在延緩疾病進(jìn)展，降低不良事件風(fēng)險(xiǎn)方面具有一定應(yīng)用價(jià)值。本研究還發(fā)現(xiàn)治療期間三組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況無顯著性差異，提示大劑量噻托溴銨具有較好的安全性。噻托溴銨含有季銨基團(tuán)，不易透過血腦屏障[12]，因而避免了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，臨床以口干最為常見[13]，與本研究報(bào)道相符。此外有報(bào)道認(rèn)為噻托溴銨安全劑量范圍廣，可達(dá)200μg/d[14]。因本研究納入樣本量較小，未能對(duì)噻托溴銨的最佳劑量進(jìn)行探討，其是否具有劑量依賴性及其量效關(guān)系有待于今后深入研究。

綜上所述，大劑量噻托溴銨用于COPD合并支氣管擴(kuò)張可有效緩解患者臨床癥狀，降低急性加重機(jī)率，改善肺功能，安全性高，對(duì)提高遠(yuǎn)期生存效益具有較高的應(yīng)用價(jià)值。