恩度聯(lián)合化療不同給藥方式對(duì)不可切除晚期結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效和安全性

劉云安 陳洪興

【摘要】 目的：觀察恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液）聯(lián)合化療不同給藥方式對(duì)不可切除晚期結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效和安全性。方法：選取2015年1-12月北海市人民醫(yī)院腫瘤科住院的不可切除晚期結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者92例作為研究對(duì)象，均采用恩度聯(lián)合化療，根據(jù)藥物給藥方式分組，采用微量輸液泵方案的47例患者為觀察組，采用靜脈滴注方案的45例患者為對(duì)照組，比較兩組患者治療后的一般情況、療效、并發(fā)癥和肝功能。結(jié)果：觀察組和對(duì)照組RR率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組主要的副反應(yīng)表現(xiàn)在皮膚、消化道、血液和骨髓抑制，患者均可耐受，兩組副反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組中受試者TBIL、ALT、AST的濃度改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：恩度聯(lián)合化療的兩種治療方案治療晚期不可切除結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移安全有效，且微量泵輸液給藥方式優(yōu)于靜脈滴注給藥。

【關(guān)鍵詞】 恩度； 5-FU； 晚期結(jié)腸癌； 肝轉(zhuǎn)移； 療效； 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.26.025 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2018）26-00-03

結(jié)腸癌屬消化道惡性腫瘤之一，早期發(fā)病隱匿，肝臟是最主要的轉(zhuǎn)移臟器[1]，目前臨床確診的結(jié)腸癌大多為中晚期，約20%的患者伴有肝轉(zhuǎn)移[2]，且部分患者已喪失肝切除的機(jī)會(huì)，姑息治療是主要手段，奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、伊立替康等為基礎(chǔ)的化療是常用的方案[3]。5-氟尿嘧啶或伊立替康與奧沙利鉑聯(lián)合化療可顯著提高RR率及總生存，但多數(shù)患者因不能耐受藥物的副反應(yīng)，常使治療難以維持，因此這部分患者的死亡率極高[4]。恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液）是近年來(lái)研發(fā)的首個(gè)血管內(nèi)皮抑制素抗癌藥物，其源自大腸桿菌工程菌發(fā)酵產(chǎn)品，主要成分是重組人血管內(nèi)皮抑制素。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究均表明，恩度可顯著延長(zhǎng)生存期，改善患者的生活質(zhì)量，而且無(wú)明顯毒性和耐藥性，具有潛在的抗癌轉(zhuǎn)移特點(diǎn)。本研究探究采用恩度聯(lián)合化療的不同給藥方案對(duì)晚期結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性，以為臨床診治提供。

1 資料與方法

1.1 一般資料

筆者所在醫(yī)院2015年1-12月腫瘤科住院的不可切除晚期結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者92例，均采用恩度聯(lián)合化療，納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)腸鏡取組織送病理檢查確診為不可切除晚期結(jié)腸癌，并伴肝轉(zhuǎn)移者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在除肝轉(zhuǎn)移外其他器官未治愈的惡性腫瘤；（2）同時(shí)接受生物免疫治療、放療、其他分子靶向治療等其他抗腫瘤治療者；（3）合并心、肝、腎等重要器官嚴(yán)重功能障礙者；（4）合并嚴(yán)重的凝血機(jī)制障礙者；（5）合并嚴(yán)重急性感染或未控制的內(nèi)科疾病者；（6）有出血傾向者；（7）有嚴(yán)重的藥物過(guò)敏史；（8）有神經(jīng)或精神障礙史者。根據(jù)藥物給藥方式分組，采用微量輸液泵方案的47例患者為觀察組，男26例，女21例，年齡41～74歲，中位年齡59.6歲；采用靜脈滴注方案的45例患者為對(duì)照組，男24例，女21例，年齡42～77歲，中位年齡62.3歲；兩組患者年齡、性別等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究患者知情同意研究方法，并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 觀察組治療方案 化療開(kāi)始前先給予恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，15 mg/3 ml/支，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20050088）30 mg/d，與適量生理鹽水混合，注入微量輸液泵，連續(xù)使用7 d。

第4天靜脈滴注多西紫杉醇（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，25 ml：0.15 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字：H20083849）75 mg/m2，給藥前l(fā)天口服地塞米松片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H44024469）16 mg/d，連服3 d。第5天給予奧沙利鉑1次，130 mg/m2。每21天作為1個(gè)化療周期。

1.2.2 對(duì)照組治療方案 給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）15 mg/d，每天緩慢靜脈滴注3～4 h，自第1天開(kāi)始連續(xù)應(yīng)用14 d?；煼桨浮⒒熕幬锿^察組。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般情況 患者每6周進(jìn)行一次檢查，內(nèi)容包括肝腎功能、血常規(guī)及心電圖，對(duì)可測(cè)量腫瘤病灶行CT檢查；記錄維持治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生。

1.3.2 療效評(píng)定 6周化療結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)療效，采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)[5]。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）；緩解率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。所有患者均隨訪至終點(diǎn)事件-死亡，比較兩組無(wú)進(jìn)展生存期（開(kāi)始治療至腫瘤進(jìn)展或治療不耐受間隔時(shí)間）、總生存期（開(kāi)始治療直至終點(diǎn)事件死亡間隔時(shí)間）。

1.3.3 肝功能檢測(cè) 受檢者空腹，采集前靜坐5 min，如有輸液，應(yīng)在停止輸液3 min后在另一側(cè)肢體靜脈血管采集。肝功能檢查指標(biāo)：血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

觀察組和對(duì)照組RR率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1、表2。

2.2 安全性比較

兩組主要的副反應(yīng)表現(xiàn)在皮膚、消化道、血液和骨髓抑制，患者均可耐受，兩組副反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.3 兩組受試者治療前后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)變化情況

治療前，兩組受試者TBIL（血清總膽紅素）、ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）及AST（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）等肝功能指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療28 d后，觀察組中受試者TBIL、ALT、AST的濃度改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

惡性腫瘤能促進(jìn)血管的生成，其共同特點(diǎn)是血管生成異常，目前實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)具有血管依賴性這一觀點(diǎn)已得到醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)可[6]。20世紀(jì)70年代Folkman提出腫瘤治療的新理論，認(rèn)為實(shí)體腫瘤如無(wú)新補(bǔ)充的血管內(nèi)皮細(xì)胞則不可能生長(zhǎng)[7]。因此理論上講抑制新生血管的形成可抑制惡性腫瘤，特別是富血供腫瘤。鑒于此，血管內(nèi)皮抑制素的研究成為熱點(diǎn)，但一直未取得突破性進(jìn)展。目前，臨床可用的抗血管生成藥物主要有針對(duì)VEGF通路的單抗類藥物雷莫蘆單抗、貝伐單抗等。恩度是我國(guó)自主研發(fā)的血管抑制素，較之天然內(nèi)皮抑制素，恩度在N端添加了9個(gè)氨基酸序列，純度明顯高于天然內(nèi)皮抑制素，而且延長(zhǎng)了半衰期，明顯提高了生物活性和穩(wěn)定性。其作用機(jī)制是阻斷內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)抑制新生血管形成，以破壞腫瘤賴以生成的環(huán)境而抑制惡性增殖分化[8]。恩度是在原內(nèi)皮抑制素的基礎(chǔ)上，在氨基末端增加了九個(gè)氨基序列，簡(jiǎn)化了蛋白純化程序，使蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性大大增加，而且抗新生血管形成作用更強(qiáng)[9]。恩度于2006年被國(guó)家食品藥品監(jiān)督局（FDA）批準(zhǔn)為聯(lián)合化療一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的藥物，其后收入美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（中國(guó)版），在其他實(shí)體惡性腫瘤及惡性漿膜腔積液的治療上也取得了令人鼓舞的成就。

3.1 恩度聯(lián)合化療治療惡性腫瘤

一項(xiàng)大樣本的恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅳ期臨床試驗(yàn)報(bào)告顯示，初治、復(fù)治患者的臨床獲益率明顯提高，總生存率明顯提高，總生存期明顯延長(zhǎng)，且未增加化療的不良反應(yīng)[10]。恩度在非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用取得了顯著的效果，其后逐漸有恩度在其他器官惡性腫瘤中的應(yīng)用報(bào)道。首先在對(duì)乳腺癌抗血管生成的治療方面，國(guó)內(nèi)有學(xué)者在GP方案（吉西他濱+順鉑）化療的同時(shí)聯(lián)合恩度治療晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，但生存期未見(jiàn)明顯延長(zhǎng)。但另有研究顯示TC方案（多西他賽+環(huán)磷酰胺）方案聯(lián)合恩度治療，疾病控制率高于單純化療的對(duì)照組，因此認(rèn)為恩度聯(lián)合化療可提高療效[11]，特別是三陰性乳腺癌采用抗HER-2靶向治療或內(nèi)分泌治療無(wú)效患者，可積極試用恩度聯(lián)合化療進(jìn)行抗腫瘤治療。70%以上的胃癌患者確診是已是晚期，生存期僅7～9個(gè)月，至今為止國(guó)際上仍沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，雖然報(bào)道的抗血管靶向治療的Ⅱ～Ⅲ期研究取得了一定的成績(jī)，但在臨床實(shí)驗(yàn)中患者在生存期延長(zhǎng)上并未獲益[12]。我國(guó)學(xué)者對(duì)晚期胃癌患者應(yīng)用TCF方案聯(lián)合恩度治療顯示，觀察組疾病控制率為62.50%，較單純化療的34.38%有顯著提高，中位生存期為有所延長(zhǎng)，生命質(zhì)量有明顯提高，試驗(yàn)表明恩度聯(lián)合化療可臨床獲益，鼓勵(lì)學(xué)者對(duì)其進(jìn)一步研究。

3.2 恩度聯(lián)合化療在結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用

近年來(lái)針對(duì)細(xì)胞毒藥物與EGFR、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGR）的靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用治療晚期結(jié)直腸癌取得了巨大進(jìn)展，有研究采用FOLFOX4方案（奧沙利鉑+左亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）一線化療與恩度聯(lián)合治療了60例晚期結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示，觀察組疾病控制率明顯高于單純使用FOLFOX4方案的對(duì)照組，觀察組無(wú)進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的5.3個(gè)月，中位生存期為11.6個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的9.3個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且并不增加不良反應(yīng)，安全性良好。認(rèn)為對(duì)于EGFR靶向藥耐藥和K-RAS突變型的晚期結(jié)直腸癌患者，抗血管靶向治療可作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但由于總體樣本量小，結(jié)果存在一定的局限性。

3.3 恩度不同給藥方式治療不可切除晚期結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的效果

恩度的常規(guī)用法為15 mg/d，緩慢靜脈滴注3～4 h，自第1天開(kāi)始連續(xù)應(yīng)用14 d。由于恩度的半衰期為10 h，半衰期較短，因此無(wú)法維持穩(wěn)定的血藥濃度。研究發(fā)現(xiàn)，血管生成抑制劑停用后，腫瘤組織內(nèi)血管可重新生長(zhǎng)，提示其不間斷、長(zhǎng)期緩慢給藥的重要性。為此，本研究對(duì)觀察組患者應(yīng)用微量泵方式給藥，30 mg/d，與適量生理鹽水混合，注入微量輸液泵，緩慢連續(xù)使用，并與對(duì)照組常規(guī)方法給藥進(jìn)行比較，觀察恩度兩種給藥方案的療效和安全性。治療6周時(shí)，觀察組和對(duì)照組RR率分別為21.28%、20.00%，說(shuō)明兩種化療方案聯(lián)合效果基本相當(dāng)。對(duì)不同治療周期患者生存期觀察顯示，觀察組患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別均長(zhǎng)于對(duì)照組。安全性觀察顯示，兩組主要的副反應(yīng)表現(xiàn)在皮膚、消化道、血液和骨髓抑制，患者均可耐受，兩組副反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明恩度聯(lián)合化療對(duì)于不可切除晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移療效肯定、不良反應(yīng)可耐受。此外，治療28 d后，觀察組中受試者TBIL、ALT、AST的濃度改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明微量泵輸液給藥，有助于保護(hù)肝功能。

綜上所述，恩度聯(lián)合化療的兩種治療方案治療晚期不可切除結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移安全有效，且微量泵輸液給藥方式優(yōu)于靜脈滴注給藥。

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（收稿日期：2018-06-11）