杞菊地黃丸加減治療早期乳腺癌術(shù)后服用芳香化酶抑制劑致高血脂癥的臨床研究

張曉清,任曉梅,卞衛(wèi)和,姚 昶，應(yīng) 語,許巖磊

(江蘇省中醫(yī)院,江蘇 南京 210000)

乳腺癌居全球女性惡性腫瘤發(fā)病率之首，有50%～60%的乳腺癌患者屬于激素依賴性[1]，內(nèi)分泌治療可有效降低這部分患者的復發(fā)和轉(zhuǎn)移。隨著第3代芳香化酶抑制劑(AI)的問世，其已成為絕經(jīng)后早期乳腺癌內(nèi)分泌治療的首選藥物，包括甾體類(來曲唑、阿那曲唑)和非甾體類(依西美坦)，目前推薦使用時間為5年。絕經(jīng)后乳腺癌婦女的雌激素水平同時受到卵巢功能減退和藥物治療的雙重影響而明顯下降，患者常出現(xiàn)血脂異常，心血管疾病的風險增加，使心血管疾病相關(guān)死亡已躍居該類患者除乳腺癌死亡事件外的首位。鑒于此，我國乳腺癌和心血管血脂領(lǐng)域的權(quán)威專家聯(lián)合撰寫了絕經(jīng)后早期乳腺癌術(shù)后患者血脂異常管理的中國專家共識。中醫(yī)藥治療高血脂癥具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點全面調(diào)節(jié)，整體治療的作用優(yōu)勢[2]。本研究展旨在觀察杞菊地黃丸加減治療AI導致高血脂癥的臨床療效。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年6月—2017年1月在江蘇省中醫(yī)院乳腺科門診及住院部就診的絕經(jīng)后早期乳腺癌術(shù)后患者共60例，乳腺癌診斷參照2013年中國版NCCN乳腺癌指南，高血脂癥的診斷參照2007年《中國成人血脂異常防治指南》及2008年中華中醫(yī)藥協(xié)會心病分會制定的《血脂異常中醫(yī)診療標準》[3]中醫(yī)辨證標準?；颊咝g(shù)后均經(jīng)病理明確診斷為早期乳腺癌，ER和/或PR陽性，正在接受內(nèi)分泌治療(來曲唑/阿那曲唑/依西美坦)，且服用時間超過半年；KPS評分>80分；預期生存期>3個月；血脂系列檢查診斷為高血脂癥。排除標準：活動性的肝腎疾病；全身自身免疫系統(tǒng)疾病；近期服用過降脂類、皮質(zhì)類固醇激素及利尿劑等影響脂類代謝的藥物。采用隨機號碼法抽取樣本，隨機分為治療組30例和對照組30例。治療組年齡(58.5±8.9)歲；服用AI時間(3.04±0.99)年；病程(3.54±1.12)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(23.65±3.92)kg/m2；病理分期： Ⅰ期4例，ⅡA期20例，ⅡB期5例，ⅢA期1例；手術(shù)方式：保乳術(shù)3例，單純?nèi)榉壳谐g(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)22例，乳腺癌改良根治術(shù)5例；接受靜脈化療28例，接受放療5例。對照組年齡(57.3±7.6)歲；服用AI時間(3.02±1.14)年；病程(3.35±1.34)年；BMI(22.89±4.02)kg/m2；病理分期：Ⅰ期5例，ⅡA期20例， ⅡB期4例，ⅢA期1例；手術(shù)方式：保乳術(shù)2例，單純?nèi)榉壳谐g(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)24例，乳腺癌改良根治術(shù)4例；接受靜脈化療29例，接受放療5例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均予口服AI藥物，包括來曲唑(芙瑞/弗隆)每次2.5 mg 每日1次或依西美坦(阿諾新)每次25 mg每日1次或阿那曲唑(瑞寧得)每次1 mg每日1次。治療組以杞菊地黃丸為基本方進行中醫(yī)辨證治療，藥物組成：生地黃10 g、山茱萸10 g、山藥15 g、茯苓10 g、牡丹皮10 g、澤瀉10 g、杭菊花10 g、枸杞子15 g；見肝陽上亢、血壓偏高者可加入珍珠母(先煎)30 g、龍骨(先煎)15 g、牡蠣(先煎)15 g，目赤腫痛者加入石決明10 g、夏枯草10 g，肝腎陰虛甚者加入制首烏10 g、龜甲(先煎)15 g、女貞子10 g、旱蓮草10 g，陰虛內(nèi)熱者加入知母6 g、炒黃柏10 g、青蒿9 g，心火偏旺、失眠者加入蓮子心5 g、炒棗仁10 g、青龍齒15 g(先煎)，脾虛濕困者加入黨參15 g、炒白術(shù)10 g、茯苓10 g、甘草10 g、陳皮6 g、法半夏10 g、薏苡仁30 g。同時服用阿托伐他汀鈣片(立普妥)10 mg，每日1次。對照組予口服阿托伐他汀鈣片(立普妥)10 mg，每日1次。2組均以治療1個月為1個療程,共治療2個療程。治療期間均給予飲食控制及運動療法。

1.3觀察指標 ①觀察2組治療前后血脂水平(TG、TC、HDL-C、LDL-C)的變化；治療前后中醫(yī)證候評分的變化。

1.4療效評價標準 參照《中藥新藥臨床治療原則(試行)》[4]。

1.4.1血脂療效判定標準 臨床控制：血脂檢測正常；顯效：TG下降≥40%，或TC下降≥20%，或HDL-C上升0.26 mmol/L，或TC-HDL-C/HDL-C下降≥20%；有效：TG下降20%但<40%，或TC下降10%但<20%，或HDL-C上升≥0.104 mol/L但<0.26 mmol/L，或TC-HDL-C/HDL-C下降≥10%但<20%；無效：血脂檢測無明顯改善。

1.4.2中醫(yī)證候療效判定標準 依據(jù)中醫(yī)證候積分判定療效。證候總積分=主癥評分+次癥評分+舌脈評分。臨床控制：臨床癥狀、體征消失，證候總積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候總積分減少≥70%但<95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候總積分減少≥30%但<70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候總積分減少<30%。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血脂水平比較 2組治療前TG、TC、LDL-C及HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療后TG、TC、LDL-C水平明顯降低(P均<0.05),HDL-C水平均明顯升高(P均<0.05),但2組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

2.22組血脂改善療效比較 治療組治療后血脂改善的總有效率為86.7%，對照組為80.0%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 2組治療前后血脂水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表2 2組治療后血脂改善療效比較 例(%)

2.32組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療前中醫(yī)證候評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組治療后中醫(yī)證候評分均明顯下降(P均<0.05),且治療組較對照組下降程度更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P>0.05。

2.42組中醫(yī)證候療效比較 治療組治療后中醫(yī)證候總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療后中醫(yī)證候療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

血脂異常使絕經(jīng)后乳腺癌患者的心血管疾病發(fā)生的風險顯著增加。美國數(shù)據(jù)庫顯示，年齡>66歲的乳腺癌患者的心血管事件為首位死亡原因，占15.9%，乳腺癌相關(guān)死亡事件占15.1%[5]。Eitan等[6]對絕經(jīng)后乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)的文獻進行Meta分析，結(jié)果顯示：非甾體類芳香化酶抑制劑(來曲唑、阿那曲唑)輔助治療可使患者的TC和LDL-C升高，而甾體類芳香化酶抑制劑(依西美坦)則可降低TC水平，對LDL-C無不良影響。越來越多的研究表明，AI對絕經(jīng)后乳腺癌患者的血脂水平具有重要影響[7-8]。目前，他汀類藥物是治療乳腺癌術(shù)后服用AI所致高血脂癥的首選藥物[9-10]，但其不良反應(yīng)如胃腸道不適、肌肉損害、轉(zhuǎn)氨酶升高、停藥后反跳等嚴重影響了患者的生活質(zhì)量和服藥依從性。

中醫(yī)認為高血脂癥的形成與肝、脾、腎關(guān)系密切。肝失疏泄，不能調(diào)暢氣機，且肝木易克脾土，影響脾胃的運化，脾失健運，則化生痰濁。腎陽虛則失溫煦，“陽化氣”功能受損，不利于膏脂的蒸騰氣化；腎陰虛則虛火內(nèi)生，煉液為痰，蓄積體內(nèi)而成膏脂。腎為元陰元陽，脾陽的運化及肝氣的疏泄均受到腎的影響。臨床研究顯示，中醫(yī)從脾論治[11-12]、從肝論治[13-14]、從腎論治[15-16]高血脂癥患者，均可取得較好的療效。

絕經(jīng)后女性卵巢功能基本消失，服用AI類藥物進一步降低人體雌激素水平，易出現(xiàn)血脂異常。中醫(yī)認為絕經(jīng)后任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,故腎虛為發(fā)病之本，沖任二脈系于肝腎，肝腎不足致沖任失養(yǎng)。沖任失調(diào)則血行不暢，腎水虧虛不能上濟于心，則心陰失養(yǎng)，故見顏面潮紅、烘熱汗出、疲乏無力，腰腿酸痛等癥。腎陰虛不能滋養(yǎng)肝陰，肝失疏泄，則出現(xiàn)情志不暢、抑郁煩躁、頭暈頭痛等。肝木克脾土，脾失健運，則生痰濁，無形之氣郁與有形之痰濁相互凝結(jié)，經(jīng)絡(luò)痞塞。因此，乳腺癌術(shù)后服用AI藥物易出現(xiàn)肝腎陰虛的表現(xiàn)，因虛致實，致使體內(nèi)蓄積較多膏脂。治療上應(yīng)標本兼顧，以補虛瀉實為原則。治則為益腎固本，佐以疏肝解郁及健脾化痰之品。根據(jù)患者肝腎陰虛的表現(xiàn)，本研究選用杞菊地黃丸治療，并根據(jù)患者肝氣郁結(jié)、肝火旺盛、肝陽上亢、心陰失養(yǎng)、脾虛濕困等證候加減。杞菊地黃丸有滋水涵木、育陰降火之功，達到補虛瀉實的作用。

本研究觀察時間為2個月，2組治療后血脂水平均較治療前下降，但治療組中醫(yī)證候評分明顯低于對照組。提示在服用阿托伐他汀鈣片的基礎(chǔ)上加服杞菊地黃丸加減治療，在降低患者血脂水平的基礎(chǔ)上，明顯改善了患者的不適癥狀，提高了患者的生活質(zhì)量，降低了該類人群心血管疾病發(fā)生的風險，值得臨床推廣使用。但是本研究樣本量小，尚需進一步擴大樣本量及延長觀察時間，明確杞菊地黃丸加減治療高血脂癥的療效。并且本研究選擇輕度高血脂癥的患者作為研究對象，觀察僅服用杞菊地黃丸加減并配合飲食控制及運動療法治療高血脂癥的療效，以期減少服用他汀類藥物，達到未病先防、既病防變的目的。