垂體腺瘤伴肢端肥大癥患者雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈間距變化病例對(duì)照研究☆

江常震 丁陳禹 顏小榮 張?jiān)?林元相 康德智 林章雅

肢端肥大癥主要由生長(zhǎng)激素（growth hormone,GH）型垂體腺瘤導(dǎo)致[1-2]。由于患者長(zhǎng)期暴露于過量的GH，常出現(xiàn)內(nèi)臟、骨骼和/或軟組織增大等表現(xiàn)。與一般人群相比，肢端肥大癥患者的腦血管病死亡率要明顯增高[3-4]，意味著肢端肥大癥除了引起一系列合并癥，如糖尿病、高血壓、垂體功能低下和心血管疾病等，還可能對(duì)顱內(nèi)血管的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。已有文獻(xiàn)報(bào)道肢端肥大患者發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[5-6]，且該風(fēng)險(xiǎn)與GH過量有關(guān)[5]。一些研究還表明肢端肥大癥患者的頸內(nèi)動(dòng)脈（internal carotid artery,ICA）迂曲程度和血管擴(kuò)張程度均有所改變[7]。由于肢端肥大癥患者的主要治療方式為經(jīng)鼻蝶切除垂體腺瘤，手術(shù)過程中存在ICA損傷的風(fēng)險(xiǎn)，患者雙側(cè)ICA的間距變化對(duì)手術(shù)暴露范圍具有一定影響。本研究對(duì)肢端肥大癥患者及無功能型垂體腺瘤患者的雙側(cè)ICA間距做對(duì)比分析，了解肢端肥大癥患者雙側(cè)ICA的間距變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧2016年8月至2018年3月期間我科收治的肢端肥大癥和無功能型垂體腺瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肢端肥大癥或無功能型垂體腺瘤的臨床診斷[8-9]；②術(shù)前垂體MRI增強(qiáng)檢查提示垂體腺瘤；③術(shù)后病理和免疫組化結(jié)果證實(shí)為GH型垂體腺瘤或無功能型垂體腺瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡＜18歲；②曾手術(shù)、放療及生長(zhǎng)抑素治療；③臨床資料、內(nèi)分泌學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病理和免疫組化結(jié)果等資料不齊全。將符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象，肢端肥大癥患者納入試驗(yàn)組；無功能型垂體腺瘤按照年齡和性別，與試驗(yàn)組病例1:2進(jìn)行配對(duì)，納入對(duì)照組。

1.2 影像學(xué)檢查與測(cè)量患者均進(jìn)行CT（AquilionTM ONE系統(tǒng),東芝公司,日本）和MRA檢查（Magnetom Verio Tim MRI成像系統(tǒng)或Skyra MRI成像系統(tǒng),西門子公司,德國(guó)），將影像資料導(dǎo)出為DICOM格式文件。隨后將DICOM格式文件導(dǎo)入到3D打印圖像軟件上 （PolyJet StudioTM軟件,遨杰上海公司,中國(guó)），進(jìn)行影像重建并測(cè)量以下參數(shù)：①雙側(cè)ICA眼段起始部間距（C6起始部，雙側(cè)ICA在遠(yuǎn)側(cè)硬膜環(huán)處的間距）；②雙側(cè)ICA虹吸段膝狀彎曲的最大距離（C4-C6，雙側(cè)ICA海綿竇段和床突上段移行處的最大間距）；③雙側(cè)ICA海綿竇段間距 （C4）；④雙側(cè)ICA破裂孔段間距（C3）（圖 1）。

圖1 應(yīng)用3D打印圖像軟件進(jìn)行ICA重建及間距測(cè)量。A：將原始影像學(xué)檢查資料導(dǎo)入3D打印圖像軟件上，重建出顱骨、垂體瘤和ICA；B：顱骨與ICA融合圖像，可借助顱骨自然孔道判斷ICA分段；C：垂體瘤與ICA融合影像，可見本例患者的垂體瘤主要包繞和推擠左側(cè)ICA；D：在圖像上測(cè)量雙側(cè)ICA間距，包括：雙側(cè)ICA眼段起始部間距 （a）、雙側(cè)ICA虹吸段膝狀彎曲的最大距離（b）、雙側(cè) ICA 海綿竇段間距（c）和雙側(cè) ICA 破裂孔段間距（d）

1.3 內(nèi)分泌學(xué)檢測(cè)患者均于術(shù)前7時(shí)晨起空腹安靜狀態(tài)下抽取靜脈血，檢測(cè)垂體激素全套和IGF-1。均采取化學(xué)發(fā)光免疫分析法（ADVIA Centaur XP檢驗(yàn)系統(tǒng)，西門子公司,德國(guó)）進(jìn)行測(cè)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 19.0進(jìn)行，計(jì)量資料以 x±s或中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（QL,QU）]表示，計(jì)數(shù)資料以n表示。計(jì)量資料的對(duì)比采用t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的對(duì)比采用χ2分析或Fisher確切概率法。檢測(cè)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的臨床特征見表l，試驗(yàn)組患者的空腹GH為 45.6（7.7,62.8）μg/L（范圍 5.3～456.4 μg/L）；對(duì)照組患者的空腹 GH 為0.8（0.4,1.4）μg/L（范圍 0.3～2.6 μg/L），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-6.423，P＜0.001）；其余臨床特征均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 雙側(cè)ICA相應(yīng)間距比較相較于對(duì)照組患者而言，試驗(yàn)組患者的雙側(cè)ICA虹吸段膝狀彎曲部的最大距離 [（25.1±3.9）mm vs.（23.2±2.9）mm,t=2.089,P=0.041）]和雙側(cè) ICA 破裂孔段間距[（26.2±3.1）mm vs.（23.8±4.1）mm,t=2.350,P=0.022]均有明顯擴(kuò)大；雙側(cè)ICA海綿竇段間距[（20.7±4.3）mm vs.（22.4±3.1）mm,t=-1.806,P=0.076]趨向于更小，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；雙側(cè)ICA眼段起始部間距無明顯差異 [（15.7±5.1）mm vs.（16.0±2.5）mm,t=-0.223,P=0.826]。

3 討論

經(jīng)鼻蝶切除垂體腺瘤是肢端肥大癥患者的主要治療方式，術(shù)中ICA破裂和術(shù)后ICA假性動(dòng)脈瘤形成是已知的手術(shù)并發(fā)癥之一，均與術(shù)中ICA損傷有關(guān)。相較于無功能型垂體腺瘤，功能型垂體腺瘤術(shù)中ICA出血的風(fēng)險(xiǎn)更高[10]。因此，患者雙側(cè)ICA間距是制定手術(shù)策略時(shí)的重要考量因素，尤其是對(duì)于功能型垂體腺瘤[11]。

肢端肥大癥患者由于長(zhǎng)期過量的GH刺激，可能導(dǎo)致ICA發(fā)生形態(tài)學(xué)改變。部分肢端肥大癥患者存在血管結(jié)構(gòu)和功能上的改變，例如：主動(dòng)脈硬化、皮下小動(dòng)脈血管壁重構(gòu)、血管彎曲度增加和血管內(nèi)皮功能障礙等[12-14]。本研究通過對(duì)比肢端肥大癥患者和無功能型垂體腺瘤患者的雙側(cè)ICA間距，發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者的雙側(cè)ICA虹吸段膝狀彎曲部的最大距離和雙側(cè)ICA破裂孔段間距均較無功能型垂體腺瘤患者有明顯擴(kuò)大 （平均差值分別為1.9 mm和2.4 mm）。同時(shí)，試驗(yàn)組的雙側(cè)I CA海綿竇段間距趨向于更小（平均差值為-1.7 mm），雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果與MANARA R等[7]的研究結(jié)果存在差異，MANARA R等分析176例肢端肥大癥患者的影像學(xué)檢查數(shù)據(jù)后，發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者的雙側(cè)ICA破裂孔段間距變小 （平均差值為-1.2 mm），而海綿竇段間距擴(kuò)大（平均差值為1.3 mm），且ICA扭曲度增加。究其原因，除了人種差異之外，MANARA R等[7]研究中的對(duì)照組均為頭痛或短暫性神經(jīng)功能障礙的患者，而本研究所納入的對(duì)照組均為無功能性垂體腺瘤。無功能性垂體腺瘤同樣存在鞍區(qū)占位效應(yīng)，可對(duì)ICA造成局部壓迫，但缺乏肢端肥大癥的高GH分泌狀態(tài)導(dǎo)致的系統(tǒng)性ICA結(jié)構(gòu)改變。

隨著內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶手術(shù)的應(yīng)用日益推廣，顱底ICA解剖結(jié)構(gòu)的變化也越來越受到重視。經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)已成為鞍區(qū)手術(shù)常規(guī)術(shù)式，本研究報(bào)道了肢端肥大癥患者的ICA結(jié)構(gòu)改變，對(duì)促進(jìn)肢端肥大癥患者經(jīng)鼻蝶內(nèi)鏡手術(shù)的安全性具有一定的價(jià)值。由于許多沿著垂體窩、前顱底和中顱底發(fā)生的病變，都能夠影響正常的ICA解剖結(jié)構(gòu)，對(duì)于神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)而言，明確ICA基本走行和解剖結(jié)構(gòu)變異，是確保手術(shù)安全的重要前提之一。過去常常認(rèn)為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈和視神經(jīng)是經(jīng)鼻蝶手術(shù)的界限，然而隨著神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)的發(fā)展，在術(shù)前評(píng)估充分的情況下，許多時(shí)候術(shù)中可以選擇擴(kuò)大鞍區(qū)海綿竇入路，顯露海綿竇、翼腭窩和顳下窩內(nèi)血管神經(jīng)等結(jié)構(gòu)，此時(shí)ICA暴露在手術(shù)視野中，同時(shí)又成為重要的解剖標(biāo)志，避免進(jìn)一步損傷其他重要結(jié)構(gòu)[15]。因此術(shù)前明確ICA的定位和解剖結(jié)構(gòu)改變就尤為重要。

表1 兩組患者的臨床特征對(duì)比

表2 兩組患者雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈間距的對(duì)比 （mm，x±s）

肢端肥大癥患者的雙側(cè)ICA虹吸段膝狀彎曲部的最大距離和雙側(cè)ICA破裂孔段間距擴(kuò)大的原因可能包括了局部因素和系統(tǒng)性因素。其中局部因素主要是垂體腺瘤的局部壓迫效應(yīng)。GH型垂體腺瘤患者多為大腺瘤[16]，容易侵犯海綿竇，可能會(huì)推擠頸內(nèi)動(dòng)脈導(dǎo)致雙側(cè)ICA海綿竇段間距擴(kuò)大。然而，也有部分研究表明垂體腺瘤侵襲海綿竇與ICA形態(tài)改變無關(guān)，GH微腺瘤具有比GH大腺瘤更大的ICA扭曲度[7]。本研究選擇以無功能型垂體腺瘤患者為對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在垂體腺瘤直徑和Knosp分級(jí)上均無明顯差異，但雙側(cè)ICA虹吸段膝狀彎曲部的最大距離與雙側(cè)ICA破裂孔段間距的差異顯著，進(jìn)一步說明了局部因素對(duì)肢端肥大癥患者雙側(cè)ICA間距的影響可能較小。

過量分泌的GH及其導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥可能是肢端肥大癥導(dǎo)致雙側(cè)ICA間距改變的系統(tǒng)性因素。GH能夠促進(jìn)血管組織細(xì)胞進(jìn)行分裂，包括平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，并在控制血管組織細(xì)胞的生長(zhǎng)和代謝過程中起到關(guān)鍵作用[17-18]。這可能是本研究中肢端肥大癥患者的雙側(cè)ICA間距擴(kuò)大的主要原因。