抗GABAB受體腦炎伴小細(xì)胞肺癌1例報告

潘宋斌 蔡亞仙 萬琳 吳輝雷蘭英 陳國華

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是機體對神經(jīng)元抗原的異常免疫反應(yīng)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其包括經(jīng)典的副腫瘤性疾?。╬araneoplastic disease，PNDs）和神經(jīng)元細(xì)胞膜或突觸受體抗體相關(guān)的自身免疫性疾病（狹義的AE）[1]，而抗GABAB受體腦炎則屬于特異性細(xì)胞表面抗原抗體相關(guān)性AE之一。此病多見于中老年男性，以急性或亞急性起病的癲癇發(fā)作、認(rèn)知或精神狀態(tài)改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)[2-5]，臨床上常常被誤診為病毒性腦炎導(dǎo)致病人錯過了最佳治療時間?？笹ABAB受體腦炎是一種相對罕見的AE，現(xiàn)報道我院收治的一例抗GABAB受體腦炎伴小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的患者并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)師對此疾病的認(rèn)識及關(guān)注。

1 病例

患者，男，63歲，2016年02月03日因 “間斷胸痛 3天”于我院住院。入院后兩天患者突然出現(xiàn)意識不清、四肢抽搐，表現(xiàn)為全面強直痙攣發(fā)作，予地西泮靜推后未完全控制，繼續(xù)予機械輔助通氣、抗感染、抗癲癇（咪達(dá)唑侖）等對癥及支持治療后未再抽搐。發(fā)病第9天查頭顱磁共振平掃+彌散成像 （diffusion weighted imaging，DWI）+增強掃描提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心區(qū)及雙側(cè)額頂葉腔隙性腦梗死，DWI示腦實質(zhì)未見擴(kuò)散受限灶（圖1A）。繼續(xù)予控制癲癇（丙戊酸鈉0.4 g口服，每天3次，苯巴比妥0.2 g靜脈推注，每天2次）、抗感染（哌拉西林他唑巴坦）等對癥及支持治療。

患者行視頻腦電圖監(jiān)測時再次發(fā)作四肢抽搐、昏迷及低通氣，腦電圖提示廣泛中度異常，彌漫性慢節(jié)律，但未記錄到明顯的癇性波。查腦脊液（第15天，見表1）。腦脊液寡克隆帶陰性?？紤]病毒性腦炎，加更昔洛韋抗病毒，同時送檢免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)。腦脊液TORCH八項（巨細(xì)胞病毒抗體IgM IgG、弓形蟲抗體 IgM IgG、風(fēng)疹病毒抗體 IgM IgG、單純皰疹病毒抗體IgM IgG）、血清及腦脊液抗NMDA、AMPA1、AMPA2、IG-1、CASPR2、Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphi physic n、ANNA-3、Tr、PCA-2、GAD 抗體 IgG 均陰性。 腦脊液及血 GABABR-Ab（+），腦脊液 1∶3.2，血 1∶32（圖 2），最終診斷抗GABAB受體腦炎，即予靜脈用丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）（0.4 g/Kg）36 g連續(xù) 5 d 沖擊治療?；颊呷詼\昏迷伴間斷發(fā)作，復(fù)查腦脊液（第27天，見表1）。續(xù)以甲潑尼龍500 mg每天1次，連續(xù)5 d沖擊治療，患者昏睡并未再發(fā)作抽搐。5 d后激素逐漸減量，當(dāng)激素減至甲潑尼龍40 mg時復(fù)查GABAB受體抗體 （第51天）：腦脊液1∶3.2，血清1∶10。后患者再次出現(xiàn)反復(fù)強直-痙攣發(fā)作，復(fù)查腦脊液（第60天，見表1）。血GABAB抗體1∶100。病情控制不佳，于2016年04月12日（第66天）啟動環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）1.4 g（750 mg/m2）（0.2 g、0.4 g、0.4 g、0.4 g 每天 1 次，4 d）靜脈沖擊治療，1 周后未再發(fā)作抽搐，復(fù)查腦脊液（第87天，見表1）。頭顱磁共振較前（2016年02月14日）無明顯變化（圖1B）。治療有效，此后堅持每個月1次CTX沖擊治療，且停用抗癲癇藥，患者未再發(fā)作抽搐，并多次復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等未見明顯異常，未出現(xiàn)治療相關(guān)副作用。長期隨訪并每半年篩查胸部CT未見占位性病變，截止2017年04月 （第14月）復(fù)查胸部CT無明顯異常,但監(jiān)測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）呈緩慢升高趨勢,神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）也有升高（見表 2）。

表1 多次動態(tài)復(fù)查腦脊液結(jié)果

表2 血清CEA及NSE結(jié)果

2017年05月（第 15個月）患者于我院行 CTX序貫治療期間復(fù)查胸部CT則提示右下肺占位可能（圖3），遂行纖維支氣管鏡檢查并取出組織行免疫組化示：CK7（+）、Napsin A（-）、TTF-1（+）、CD56（+）、CgA（-）、Ki67（+ 80%）、SYN（+）、EMA（+）、PCK（+），（圖 4）診斷：（右下肺）肺低分化癌，肺小細(xì)胞癌，予新輔助化療后行右下肺葉切除術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)后未予CTX沖擊治療。半個月左右隨訪患者，患者再次發(fā)生一次強直-痙攣發(fā)作，予丙戊酸鈉緩釋片0.5 g每天2次抗癲癇治療后控制。后隨訪期間患者因胸腰椎壓縮性骨折，未予類固醇激素治療。

圖 1 發(fā)病 9 d（A）及發(fā)病 101 d（B）頭顱磁共振 FLAIR像均未見顳葉內(nèi)側(cè)或海馬異常信號

圖2 患者血清（A）及腦脊液（B）中GABAB受體抗體陽性表達(dá)

圖3 患者2017年5月（第15月）胸部CT發(fā)現(xiàn)右、下肺占位性病變

2 討論

抗GABAB受體腦炎是一種細(xì)胞表面抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病。2010年由LANCASTER等[3]首次報告，此疾病男女比例約為 2∶1，發(fā)病年齡在 3～77歲之間[6]，男性多發(fā)，發(fā)病中位年齡61歲[2-5]，抗GABAB受體腦炎約占AE的5%[2,7]，為相對罕見的一種AE。本例患者男，62歲起病，與文獻(xiàn)報道相符。GABAB受體是由兩個亞基（GABAB1和GABAB2）組成的G蛋白偶聯(lián)受體[8]，其廣泛分布于腦和脊髓，分布水平最高的在大腦皮層、海馬、丘腦和小腦[9]。GABAB受體作為一種抑制性受體，主要通過抑制鉀鈣通道來介導(dǎo)突觸前抑制，但發(fā)病機制尚不清楚?？笹ABAB受體腦炎患者的典型臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能障礙、意識及精神狀態(tài)改變，其中80%的患者以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀[5]，不典型臨床表現(xiàn)為眼陣攣-肌陣攣綜合征和共濟(jì)失調(diào)[2]。典型影像學(xué)表現(xiàn)可見單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬、杏仁核T2/FLAIR高信號，或可見海馬、額顳葉萎縮[10]。腦電圖表現(xiàn)正常或廣泛輕度異常，可見顳葉慢波或癇性放電改變[5,11]。大部分抗GABAB受體腦炎患者腦脊液壓力及白細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度升高，蛋白升高，糖和氯化物多正常[3，5]。 血清或腦脊液GABAB受體抗體陽性具有診斷的特異性，同時抗GABAB受體腦炎患者部分會合并ANA、抗心磷脂抗體、抗β-2糖蛋白抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體陽性[5]，最常見合并抗TPO、SOX、Hu抗體陽性[2-3,12-14]。目前抗GABAB受體腦炎沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，以及血清和（或）腦脊液GABAB受體抗體陽性即可診斷，腦活檢的意義不大[12,15]。同時，我們觀察到腦脊液中蛋白數(shù)可能與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而GABAB受體抗體滴度與患者癥狀或影像學(xué)表現(xiàn)的嚴(yán)重程度可能并無明顯相關(guān)性。本疾病極易被誤診為病毒性腦炎而延誤疾病診治導(dǎo)致病情進(jìn)展，這也提示臨床醫(yī)師要提高對AE的認(rèn)識。

圖 4 免疫組化檢測 CK7、TTF-1、CD56、Syn、Ki67、EMA 在低分化肺小細(xì)胞癌組織中的表達(dá) A：CK7在低分化肺小細(xì)胞癌中陽性表達(dá) （200×）；B：TTF-1在低分化肺小細(xì)胞癌中陽性表達(dá)（200×）； C：CD56 在低分化肺小細(xì)胞癌中陽性表達(dá) （100×）； D：Syn在低分化肺小細(xì)胞癌中陽性表達(dá) （200×）；E:Ki67在低分化肺小細(xì)胞癌中陽性表達(dá) （200×）；F:EMA在低分化肺小細(xì)胞癌中陽性表達(dá)（200×）

約50%的抗GABAB受體腦炎患者可合并SCLC[2,16]，也有部分合并胸腺瘤、黑色素瘤[17-18]，極少數(shù)合并直腸癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管癌等[18-20]，一旦患者確診為抗GABAB受體腦炎，應(yīng)定期監(jiān)測胸部CT或完善PET-CT等篩查腫瘤。文獻(xiàn)推薦在診斷明確后每3～6個月篩查腫瘤，后4年每6個月篩查一次[21]。本例患者相隔一月復(fù)查胸部CT即發(fā)現(xiàn)占位，這提示我們可能需要縮短復(fù)查間隔。結(jié)合本例患者隨訪期間CEA及NSE出現(xiàn)動態(tài)變化，提示抗GABAB受體腦炎患者應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物。眾多文獻(xiàn)均報道抗GABAB受體腦炎會合并SCLC，但鮮有文獻(xiàn)涉及討論此疾病與腫瘤的內(nèi)在聯(lián)系。于是，我們復(fù)習(xí)了相關(guān)文獻(xiàn)并提出了以下幾種可能。①ALEXOPOULOS等[17]報道了一例合并胸腺瘤的抗GABAB受體腦炎患者，其在胸腺上皮細(xì)胞中檢測到了GABAB受體的高表達(dá)，這啟發(fā)我們思考肺癌可能存在同樣的機制。當(dāng)用GABAB受體抗體（Santa Cruz Biotechnology：SC-166408） 加入到患者肺癌組織切片中并行免疫組化，肺癌組織中未檢測到GABAB受體表達(dá)，故暫不支持此假說。②免疫抑制劑的長期使用抑制了患者的免疫功能而導(dǎo)致腫瘤發(fā)病[2]。ANDRé等[15]報告了1例74歲確診為抗GABAB受體腦炎的男性患者，初期腫瘤篩查陰性，經(jīng)過6周免疫調(diào)節(jié)治療后患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。③PNDs合并邊緣性腦炎。可能由于早期原發(fā)腫瘤較小或腫瘤標(biāo)志物假陰性而導(dǎo)致副腫瘤診斷不成立[22]。以上猜想僅供參考，仍需更多病例和現(xiàn)代研究進(jìn)一步探討明確。

該病目前主要的治療方法包括免疫治療及腫瘤切除，免疫治療包括一線及二線治療方案。一線治療包括靜脈用類固醇激素 [30 mg/（kg·d），3～5 d、 最大量 1000 mg/d]、IVIG[0.4 g（kg·d），5 d 或 1 g/（kg·d），2 d]和血漿置換或三者聯(lián)用，其中激素使用相對較多（64.2%）[23]。二線治療包括利妥昔單抗（375 mg/m2每周 1 次，4 周）、CTX（750 mg/m2每個月1次，靜脈推注，直到有可記錄到的療效）、麥考酚酯、硫唑嘌呤[23]。目前尚無有效證據(jù)證明一線治療中哪種方案更優(yōu)[24]，也沒有明確的大樣本隨機對照試驗證明二線治療的治療時機、療程以及哪種免疫抑制劑更優(yōu)[25]。若患者對一種一線治療方案無效，可再次嘗試或換用另一種一線治療方案。若仍無效則選用二線治療。若再發(fā)，則可考慮長期免疫抑制劑治療[23]。本例患者癲癇再次發(fā)作的原因可能與患者存在一定的激素依賴性、二線治療控制欠佳或圍手術(shù)期停用免疫抑制劑有關(guān)。

抗GABAB受體腦炎患者復(fù)發(fā)率約為3.8%[23]。而合并SCLC的患者生存期較短，主要死亡原因是腫瘤進(jìn)展及化療副作用。若GABAB受體抗體同時合并其他抗體陽性，生存期為1.5個月，而僅有GABAB受體抗體陽性患者生存期可達(dá)11個月（P=0.07）[2]。本例患者已存活21個月，明顯長于平均生存期，最終生存期尚需時間隨訪觀察。

總體來說，此病為可治性疾病，早識別、早治療，并在確診本病后長期隨訪并定期行腫瘤篩查對改善患者預(yù)后、提高生存率及改善生活質(zhì)量是十分有益的。