運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的發(fā)生特征、可能機(jī)制和消退逆轉(zhuǎn)

王世強(qiáng)，常 蕓，李 丹，黃曉麗，何艷群，饒志堅(jiān)

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運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的發(fā)生特征、可能機(jī)制和消退逆轉(zhuǎn)

王世強(qiáng)1，常 蕓2，李 丹1，黃曉麗1，何艷群1，饒志堅(jiān)2

1. 湖南工業(yè)大學(xué) 體育學(xué)院, 湖南 株洲 412000; 2. 國(guó)家體育總局體育科學(xué)研究所, 北京 100061

長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)、心電和功能發(fā)生適應(yīng)性重塑，主要表現(xiàn)為心腔變大，心壁增厚，心臟體積增加，心臟舒縮功能提高，稱為“運(yùn)動(dòng)員心臟”，是運(yùn)動(dòng)員高水平競(jìng)技能力的保障。然而，一些運(yùn)動(dòng)員也常受到心臟健康問(wèn)題的困擾。近年來(lái)，對(duì)人體和動(dòng)物的研究均發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性心肌損傷甚至發(fā)生纖維化，主要存在于心房和右心室，提出這可能是運(yùn)動(dòng)員心律失常高于常人的重要原因。但也有部分研究結(jié)果不支持運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的存在。研究通過(guò)對(duì)運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化相關(guān)的人體和動(dòng)物研究進(jìn)行綜述，對(duì)研究的爭(zhēng)論進(jìn)行分析。同時(shí)，從氧化應(yīng)激、缺氧與炎癥、心臟局部血管緊張素Ⅱ、TGF-β1及其信號(hào)通路等方面對(duì)運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了闡釋，并探討了潛在的運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化消除和逆轉(zhuǎn)手段。

運(yùn)動(dòng)員；長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)；心肌纖維化；心臟

1 前言

長(zhǎng)期適宜強(qiáng)度的體育鍛煉對(duì)慢性疾病尤其是心血管疾病的預(yù)防和改善具有促進(jìn)作用。然而研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期從事劇烈運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能造成不良影響，誘發(fā)心律失常，嚴(yán)重的可能出現(xiàn)心臟猝死[1,2]。逐漸增多的數(shù)據(jù)顯示，長(zhǎng)期從事馬拉松、超長(zhǎng)馬拉松、鐵人三項(xiàng)等耐力運(yùn)動(dòng)，會(huì)導(dǎo)致心房和心室心腔容量負(fù)荷瞬時(shí)急劇增高，心肌射血分?jǐn)?shù)降低，并伴隨心肌損傷標(biāo)記物增多。停止訓(xùn)練或者降低運(yùn)動(dòng)負(fù)荷后，以上這些變化會(huì)在7~10天內(nèi)基本恢復(fù)到正常范圍[26]。然而，部分運(yùn)動(dòng)員不適應(yīng)持續(xù)或漸增的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)負(fù)荷，受損的心肌尚未得到完全恢復(fù)又遭受新的傷害，這樣會(huì)導(dǎo)致心肌損傷持續(xù)累積，并可能會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生[51]。進(jìn)一步研究證實(shí)，長(zhǎng)期大強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的心肌纖維化主要發(fā)生在心房、右心室和室間隔等部位。最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究從組織病理和分子病理對(duì)運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化發(fā)生發(fā)展進(jìn)行了深入研究，認(rèn)為心肌纖維化可能是運(yùn)動(dòng)性心律失常發(fā)生的主要病理機(jī)制之一[18,35]。然而，并非所有的耐力運(yùn)動(dòng)員都存在心肌病理性變化，一些研究并不支持運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的存在[45,57]。本研究從氧化應(yīng)激、缺氧與炎癥、心臟局部血管緊張素Ⅱ、TGF-β1及其信號(hào)通路等方面對(duì)運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了闡釋，并探討了潛在的運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化消除和逆轉(zhuǎn)手段[9,29,39]。

2 運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的發(fā)生

近年來(lái)，人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)了心肌纖維化[9,17,22,36]。組織病理學(xué)檢測(cè)是確定心肌發(fā)生纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。雖然通過(guò)組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)員心肌纖維化研究較少、樣本數(shù)量有限，但通過(guò)對(duì)發(fā)生猝死的耐力運(yùn)動(dòng)員心肌進(jìn)行組織病理性檢查或采用心內(nèi)膜心肌活檢為運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的證實(shí)提供了直接的證據(jù)。臨床上采用的延遲性釓增強(qiáng)心臟磁共振（Late Godolinium Enhancement CMR，LGE-CMR）和T1-Mapping等非侵入無(wú)創(chuàng)檢查手段為運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的判斷、鑒別提供了新的方法，實(shí)現(xiàn)了在運(yùn)動(dòng)員群體進(jìn)行大樣本量的對(duì)照研究[27,34]。近年，運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者單獨(dú)或聯(lián)合利用以上兩種非侵入無(wú)創(chuàng)檢查手段對(duì)不同年齡、性別、運(yùn)動(dòng)年限、運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)員心肌纖維化的發(fā)生情況進(jìn)行了研究[22,56]。另外，近年、、等知名雜志刊出了通過(guò)長(zhǎng)期大強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)發(fā)現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化動(dòng)物的研究，為運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的進(jìn)一步證實(shí)及其發(fā)生機(jī)制提供了證據(jù)[17,18,30]。

2.1 人體研究

2.1.1 個(gè)案研究

長(zhǎng)期從事耐力運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)員心臟是否存在纖維化病變，是揭示運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化是否存在最直接、有力的證據(jù)。對(duì)心源性猝死的運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行的病理檢查顯示心肌存在纖維化病變，為運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的證實(shí)提供了直接有力的證據(jù)。早在1983年，Thiene等[49]通過(guò)組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)了一名猝死的24歲男性足球運(yùn)動(dòng)員存在心肌纖維化，主要發(fā)生在房室結(jié)、左束支和室間隔嵴等部位，認(rèn)為，由纖維化導(dǎo)致的心電傳導(dǎo)異?？赡苁沁\(yùn)動(dòng)員心律失常并最終導(dǎo)致猝死的重要原因。這也是有文獻(xiàn)記載的運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致心肌纖維化的最早記錄。Bharati等[19]報(bào)道了一名47歲的長(zhǎng)跑運(yùn)動(dòng)員被發(fā)現(xiàn)猝死在床上的案例，對(duì)其心臟進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，竇房結(jié)及其附近的心房區(qū)域存在炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、心肌纖維排列混亂以及心肌纖維化。Larsson等[37]曾對(duì)瑞典16名突然猝死的運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，除了1位沒有發(fā)現(xiàn)心肌纖維化以外，其余猝死運(yùn)動(dòng)員均存在心肌纖維化。

馬拉松作為一種長(zhǎng)時(shí)間高強(qiáng)度的體育運(yùn)動(dòng)，個(gè)別參賽人員意外猝死屢有發(fā)生。早年，Rowe[44]報(bào)道一名一生曾完成524場(chǎng)賽事的馬拉松專業(yè)運(yùn)動(dòng)員猝死的個(gè)案，這名62歲的男性運(yùn)動(dòng)員曾在一次壓力測(cè)試中出現(xiàn)過(guò)心肌缺血的現(xiàn)象。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，在其左心室乳頭肌部位存在局部的纖維化。作者同時(shí)指出，這可能與耐力運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的兒茶酚胺在體內(nèi)長(zhǎng)期過(guò)高有關(guān)聯(lián)。在奧運(yùn)會(huì)馬拉松選拔賽上，美國(guó)一名28歲的運(yùn)動(dòng)員Ryan Shay猝死在賽場(chǎng)上，隨后的尸檢證實(shí)是由不明原因造成的斑塊狀心肌纖維化導(dǎo)致的心律失常最終引發(fā)了心臟猝死[55]。與此研究一致，Whyte等[55]也報(bào)道了1例馬拉松專業(yè)運(yùn)動(dòng)員猝死的案例。這名57歲的運(yùn)動(dòng)員擁有20年的馬拉松運(yùn)動(dòng)史，參加過(guò)多次馬拉松比賽，曾獲得過(guò)2 h 30 min的個(gè)人最好成績(jī)，對(duì)其進(jìn)行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，心肌纖維化廣泛存在于所有腔室，主要發(fā)生在左心室。其中，在心室的側(cè)壁和后壁存在較為嚴(yán)重的替代性心肌纖維化，該學(xué)者認(rèn)為，心肌纖維化為運(yùn)動(dòng)性心律失常提供了重要基質(zhì)。

部分研究在3大球項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員中也發(fā)現(xiàn)了心肌纖維化的存在。Zeppilli等[58]采用心肌內(nèi)膜活檢技術(shù)觀察具有心律失常等心臟健康問(wèn)題的球類耐力運(yùn)動(dòng)員心肌內(nèi)膜是否存在病理改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1名籃球運(yùn)動(dòng)員、2名足球運(yùn)動(dòng)員和1名排球運(yùn)動(dòng)員存在心肌炎癥且具有纖維化的病變，主要發(fā)生在右心室。他們的年齡在17~23歲之間，具有不同程度的心肌功能減退和室性心律失常等問(wèn)題。與此研究結(jié)果相近，Lesauskaite等[38]證實(shí)，一名猝死的年輕足球運(yùn)動(dòng)員心肌具有心肌細(xì)胞壞死和纖維化的存在，同時(shí)通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影顯示心肌的供血能力受到限制。長(zhǎng)時(shí)程釓增強(qiáng)心臟核磁共振(LGE-CMR)技術(shù)是一種非侵入技術(shù)，為心臟纖維化的疾病的檢測(cè)提供了新的手段。最近，Schnell等[47]通過(guò)LGE-CMR方法發(fā)現(xiàn)，2名男性足球運(yùn)動(dòng)員和籃球運(yùn)動(dòng)員左心室存在延遲性釓增強(qiáng)，即可能具有心肌纖維化病變。研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)時(shí)間較長(zhǎng)、強(qiáng)度較大的的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目，籃球、足球和排球?qū)\(yùn)動(dòng)員的耐力素質(zhì)要求較高，這些項(xiàng)目的運(yùn)動(dòng)員在較長(zhǎng)時(shí)間的激烈比賽中，心臟長(zhǎng)時(shí)間承載了較大的負(fù)荷，可能導(dǎo)致部分運(yùn)動(dòng)員心肌發(fā)生損傷和纖維化變化。

在其他運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目上，Poussel等[43]報(bào)道了一例30歲高水平自行車運(yùn)動(dòng)員在比賽中發(fā)生暈厥的現(xiàn)象，隨后的檢查發(fā)現(xiàn)，這名運(yùn)動(dòng)員存在陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速，心臟核磁共振成像顯示左心室存在心肌纖維化。Harper等[32]曾報(bào)道一名32歲男性鐵人三項(xiàng)世界冠軍室性心電異常的案例，這名運(yùn)動(dòng)員在長(zhǎng)達(dá)10年的運(yùn)動(dòng)生涯中每年平均進(jìn)行10~15次的比賽。心臟超聲顯示左心室心肌功能正常，而右心室收縮功能降低。心肌內(nèi)膜活檢發(fā)現(xiàn)，右心室局部存在心肌纖維化，研究認(rèn)為，長(zhǎng)期的大強(qiáng)度耐力訓(xùn)練可能使該選手右心室發(fā)生心肌纖維化，進(jìn)而造成右心室功能障礙和復(fù)發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速。

Van等[51]通過(guò)Pubmed檢索進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，截止2016年7月，自1983年發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)員心肌纖維化的首例報(bào)道以來(lái)，共發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)員心肌纖維化的個(gè)案35例。其中，76%發(fā)生在男性，57%（20/35）的研究對(duì)象是小于30歲的年輕運(yùn)動(dòng)員。另外，從以上運(yùn)動(dòng)員發(fā)生心肌纖維化的報(bào)道可以看出，運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化主要發(fā)生于馬拉松、大球類、自行車、鐵人三項(xiàng)等耐力性項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員，以男性居多，主要發(fā)生部位為右心室。

與以上的研究相反，也有部分研究結(jié)果不支持運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的存在。Wissocque等[57]對(duì)一名長(zhǎng)期從事長(zhǎng)跑運(yùn)動(dòng)的耐力運(yùn)動(dòng)員在進(jìn)行為期6天的比賽后，進(jìn)行心臟結(jié)構(gòu)和功能檢查發(fā)現(xiàn)，這名運(yùn)動(dòng)員并沒有心臟功能的降低，沒有發(fā)生心肌纖維化（表1）。

表1 運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的個(gè)案研究

Table1 Summary of Case Study on Exercise Induced Myocardial Fibrosis

從上述個(gè)案研究可以發(fā)現(xiàn)，雖然有個(gè)別研究未發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化，但是，多數(shù)個(gè)案研究仍為證實(shí)運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化提供了有力的證據(jù)。其中，長(zhǎng)跑和馬拉松等耐力運(yùn)動(dòng)員是運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化易感人群，且主要是男性運(yùn)動(dòng)員。左、右心室均可能發(fā)生運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化，但相比于左心室，右心室為易感部位。研究提示，心肌纖維化程度可能是運(yùn)動(dòng)性心律失常乃至心臟猝死的重要原因。

2.1.2 群體研究

近年來(lái)，研究人員通過(guò)LGE-CMR和T1 Mapping等非侵入性檢查方法對(duì)不同運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目、年齡和運(yùn)動(dòng)年限的運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行了心肌纖維化的檢查，進(jìn)一步證實(shí)了運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的存在。早年，Sanchis-Gomar等[45]對(duì)53名男性長(zhǎng)跑和自行車耐力運(yùn)動(dòng)員的檢查發(fā)現(xiàn)，盡管沒有心肌損傷因子增高和心臟功能障礙，但結(jié)果顯示，2名運(yùn)動(dòng)員在左心室壁具有1.23 g和0.8 g大小的纖維化斑塊。La等[35]觀察了運(yùn)動(dòng)后耐力運(yùn)動(dòng)員心肌損傷的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后右心室射血功能（RVEF）顯著降低，而左心室無(wú)明顯改變。運(yùn)動(dòng)后血液cTnI和B型尿鈉肽（Brain natriuretic peptide,BNP）的上升濃度與RVEF下降程度顯著相關(guān)。另外，該研究還檢測(cè)了馬拉松、鐵人三項(xiàng)、山地自行車等耐力運(yùn)動(dòng)員的心臟纖維化程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些平均每周運(yùn)動(dòng)10 h以上的耐力運(yùn)動(dòng)員心肌纖維化的發(fā)生比例約為12.8%，且發(fā)生部位主要存在于室間隔和右心室，該結(jié)果提示，心肌纖維化的程度與高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)年限具有相關(guān)性。近年，Mordi等[42]通過(guò)調(diào)查21名業(yè)余長(zhǎng)跑運(yùn)動(dòng)員發(fā)現(xiàn)，心肌纖維化的發(fā)生比例約為9.5%，發(fā)生部位主要是右心室。Eijsvogels等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，在9名優(yōu)秀耐力運(yùn)動(dòng)員（平均年齡58±5歲，運(yùn)動(dòng)年限43±5年）中，4名運(yùn)動(dòng)員被檢查具有心肌纖維化。與其他5名無(wú)心肌纖維化運(yùn)動(dòng)員相比，這些心肌纖維化運(yùn)動(dòng)員具有較大的舒張末期容積，同時(shí)，雖然具有整體性的心臟功能，但卻存在局部心肌功能障礙。

最近，Tahir等[48]對(duì)83名無(wú)任何癥狀的鐵人三項(xiàng)運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行LGE-CMR檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，17%（9/54）的男性運(yùn)動(dòng)員存在非缺血性心肌纖維化，顯著高于非運(yùn)動(dòng)員對(duì)照組人群。與此形成鮮明對(duì)比的是，未發(fā)現(xiàn)女性運(yùn)動(dòng)員發(fā)生心肌纖維化的情況。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LGE陽(yáng)性運(yùn)動(dòng)員比陰性運(yùn)動(dòng)員具有更高的運(yùn)動(dòng)時(shí)收縮壓和左心室重量指數(shù)。另外，在平均14年的運(yùn)動(dòng)生涯內(nèi)，LGE陽(yáng)性運(yùn)動(dòng)員完成的自行車騎行的平均距離（4 418 km1 490 km）和游泳累積運(yùn)動(dòng)距離（1 364 km885 km）也顯著高于LGE陰性運(yùn)動(dòng)員，男性運(yùn)動(dòng)員的騎行和游泳距離也顯著高于女性運(yùn)動(dòng)員。研究人員通過(guò)多因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)期收縮壓峰值和游泳運(yùn)動(dòng)距離是LGE陽(yáng)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，LGE的面積與射血分?jǐn)?shù)呈顯著負(fù)相關(guān)，與心肌損傷因子cTnT的濃度顯著正相關(guān)。研究結(jié)果提示，這些具有心肌纖維化的未表現(xiàn)任何癥狀的耐力運(yùn)動(dòng)員與運(yùn)動(dòng)性高血壓的情況類似，主要與從事大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的距離有關(guān)，提示，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能存在一個(gè)安全上限。

運(yùn)動(dòng)員這一特殊人群心肌纖維化的發(fā)生率是否顯著高于普通人群，是進(jìn)一步研究運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化現(xiàn)象是否存在的關(guān)鍵證據(jù)。通過(guò)檢索發(fā)現(xiàn)，目前發(fā)現(xiàn)有兩項(xiàng)研究對(duì)比分析了運(yùn)動(dòng)員與非經(jīng)?；顒?dòng)人群的心肌纖維化的發(fā)生率。Breuckmann等[22]同時(shí)檢查了102名馬拉松運(yùn)動(dòng)員和相同數(shù)量的對(duì)照人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常對(duì)照人群心肌纖維化的發(fā)生概率顯著低于馬拉松運(yùn)動(dòng)員（4%12%）。另外，Wilson等[56]的研究則發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期從事耐力運(yùn)動(dòng)的優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員（57±6歲）心肌纖維化的發(fā)生率為50%，而20名非經(jīng)常運(yùn)動(dòng)的對(duì)照人群和年輕運(yùn)動(dòng)員沒有發(fā)現(xiàn)心肌纖維化的存在。該研究通過(guò)相關(guān)分析還發(fā)現(xiàn)，心肌纖維化程度與運(yùn)動(dòng)員的年齡、體重、身高和體表面積均無(wú)相關(guān)性，而與從事耐力運(yùn)動(dòng)的年限、參加馬拉松的次數(shù)有顯著相關(guān)性。雖然以上兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)耐力運(yùn)動(dòng)員心肌纖維化的發(fā)生概率顯著高于對(duì)照人員。但是，他們研究的對(duì)照組人群心肌纖維化發(fā)生率低于近期進(jìn)行的大樣本量的流行病學(xué)調(diào)查。Turkbey等[50]對(duì)美國(guó)非運(yùn)動(dòng)員人群進(jìn)行了大樣本量的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，7.9%（146/1 840）的人群存在心肌纖維化。因此，進(jìn)行高質(zhì)量大樣本的運(yùn)動(dòng)員和非運(yùn)動(dòng)員心肌纖維化對(duì)比分析對(duì)研究運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化至關(guān)重要。

四是組織流域水功能區(qū)監(jiān)測(cè)。從2006年起組織開展了長(zhǎng)江流域及西南諸河約250個(gè)緩沖區(qū)、飲用水源區(qū)等重點(diǎn)水功能區(qū)的水質(zhì)監(jiān)測(cè)，并按季度定期發(fā)布《長(zhǎng)江流域及西南諸河水功能區(qū)水質(zhì)通報(bào)》，2011年7月起調(diào)整為按月發(fā)布，2014年納入《長(zhǎng)江水資源質(zhì)量公報(bào)》并按月發(fā)布。流域內(nèi)各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）水行政主管部門也組織開展了轄區(qū)內(nèi)水功能區(qū)水質(zhì)監(jiān)測(cè)。截至2016年，長(zhǎng)江流域（片）共對(duì)1 362個(gè)重要水功能區(qū)開展了監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)和信息發(fā)布工作。近年來(lái)，長(zhǎng)江流域水資源保護(hù)局按最嚴(yán)格水資源管理制度水功能區(qū)納污紅線考核要求，每年對(duì)部分重要水功能區(qū)開展監(jiān)督性比測(cè)，水功能區(qū)監(jiān)測(cè)逐步進(jìn)入常態(tài)。

以上研究均支持長(zhǎng)期的大強(qiáng)度訓(xùn)練會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生，但也存在不同的研究結(jié)果。最近，Abdullah等[15]按照每周參加體力活動(dòng)的次數(shù)將受試人群分成4組。第1組是久坐模式人群，第2組是每周完成2~3次運(yùn)動(dòng)的人群，第3組是每周完成4~5次運(yùn)動(dòng)的人群，第4組每周完成6~7次比賽的運(yùn)動(dòng)人群。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了左心室舒張、收縮末期容積和每博輸出量，但并沒有發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)間與運(yùn)動(dòng)員心肌纖維化存在關(guān)聯(lián)。Bohm等[21]通過(guò)組織多普勒成像、斑點(diǎn)追蹤和心血管核磁共振技術(shù)研究了從事多年耐力運(yùn)動(dòng)的高水平運(yùn)動(dòng)員（運(yùn)動(dòng)年限為29±8年）心肌結(jié)構(gòu)和功能的損傷情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，高水平運(yùn)動(dòng)員心肌射血分?jǐn)?shù)無(wú)明顯不同，僅1名運(yùn)動(dòng)員右心室存在病理性的釓增強(qiáng)現(xiàn)象，發(fā)生率為3%。此外，該研究也未發(fā)現(xiàn)耐力運(yùn)動(dòng)員cTnI和N-端腦鈉肽前體等心肌損傷標(biāo)志物的異常表達(dá)。研究結(jié)果提示，長(zhǎng)期大強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)并沒有造成右心室心肌損傷和纖維化。與此研究結(jié)果一致，Hanssen等[31]在28名馬拉松運(yùn)動(dòng)員運(yùn)動(dòng)后對(duì)其進(jìn)行了血液檢測(cè)和LGE-CMR檢測(cè)，結(jié)果顯示，心肌損傷因子cTnT和NT-proBNP含量顯著增加，但心臟超聲結(jié)果顯示，這些馬拉松運(yùn)動(dòng)員并沒有心肌纖維化和細(xì)胞壞死的表現(xiàn)。

Van等[51]通過(guò)Pubmed檢索對(duì)14項(xiàng)采用心臟核磁共振檢查運(yùn)動(dòng)員心臟是否存在心肌纖維化的人群研究報(bào)道進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在被調(diào)查的509名運(yùn)動(dòng)員中，30名運(yùn)動(dòng)員存在心肌纖維化，發(fā)生率為5.9%，其中89%為男性運(yùn)動(dòng)員。

從以上研究可以發(fā)現(xiàn)，雖然有個(gè)別研究未發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化，但多數(shù)研究證據(jù)仍證實(shí)了運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的存在。其中，長(zhǎng)跑、馬拉松、自行車等耐力運(yùn)動(dòng)員是運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化易感人群，主要是男性運(yùn)動(dòng)員，發(fā)生部位主要在右心室。部分研究證實(shí)，心肌纖維化程度與從事大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的年限或積累的運(yùn)動(dòng)距離具有相關(guān)性（表2）。

表2 運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的人群研究

Table 2 Summary of Researches on Exercise Induced Myocardial Fibrosis in Athletes

2.2 動(dòng)物研究

近年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)有誘發(fā)心肌纖維化的跡象。本課題組也對(duì)長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)是否導(dǎo)致心肌纖維化進(jìn)行了大量的動(dòng)物病理實(shí)驗(yàn)研究。大鼠進(jìn)行8周、12周、16周的不同強(qiáng)度的跑臺(tái)后，通過(guò)天狼星紅染色運(yùn)動(dòng)觀察了大鼠心肌膠原蛋白的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8周、12周和16周的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠心肌膠原蛋白的影響不大。隨著大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)間的延長(zhǎng)，大鼠右心室和右心房膠原蛋白的含量逐漸增加，16周發(fā)生心肌纖維化（通過(guò)CVF計(jì)算得出），免疫熒光顯示膠原蛋白的主要成分Ⅰ型、Ⅲ型膠原顯著增加，而對(duì)左心室膠原蛋白的含量無(wú)明顯影響。課題組的另一項(xiàng)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，經(jīng)4周的反復(fù)力竭游泳運(yùn)動(dòng)建立的運(yùn)動(dòng)性心肌損傷模型中，大鼠竇房結(jié)、房室結(jié)和浦肯野纖維網(wǎng)等心臟傳導(dǎo)組織發(fā)現(xiàn)間質(zhì)過(guò)度增生的情況[23]。

與本課題組的研究結(jié)果一致，多項(xiàng)研究在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上證實(shí)了運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)心肌纖維化。Ho等[33]通過(guò)對(duì)SD大鼠進(jìn)行12周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)建立了過(guò)度耐力運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)心肌損傷模型，大鼠心肌肥大標(biāo)志物、凋亡標(biāo)志物和纖維化標(biāo)志物均顯著增加，結(jié)果提示，過(guò)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致大鼠心肌發(fā)生肥大、凋亡和纖維化。Sanz-de等[46]通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行16周不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，隨后進(jìn)行心肌功能檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度（30 cm/s，45 min）和大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（60 cm/s，60 min）均導(dǎo)致大鼠左心室離心性心肌肥大，但均無(wú)舒縮功能障礙。右心室功能變化則具有強(qiáng)度依賴性，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)右心室舒張功能無(wú)明顯影響，卻提高了其收縮功能。而大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)則損害了右心室的舒縮功能，并導(dǎo)致右心室膠原蛋白的過(guò)度增加。

Benito等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，16周（相當(dāng)于人類10年）大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后，42%的大鼠被發(fā)現(xiàn)伴有室性心動(dòng)過(guò)速，而對(duì)照組僅有6%的大鼠伴有室性心動(dòng)過(guò)速。纖維化標(biāo)志物基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinases，MMP-2）表達(dá)增加，Ⅰ型（CollagenⅠ，Col-Ⅰ）和Ⅲ型（CollagenⅢ，Col-Ⅲ）膠原蛋白比例顯著增加，提示產(chǎn)生了心肌纖維化。另外，該研究也證實(shí)，16周大強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致心房和右心室心肌纖維化，而未發(fā)現(xiàn)左心室存在纖維化。最近，Aschar-Sobbi等[17]的研究也證實(shí)運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的存在。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)6周，每天運(yùn)動(dòng)2 h的耐力游泳訓(xùn)練和跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（35 cm/s，30°）均造成小鼠心房心律失常的明顯增加和心房纖維化，而未發(fā)現(xiàn)心室纖維化。與此一致，Guasch等[30]也發(fā)現(xiàn)，16周的大強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，大鼠心房發(fā)生纖維化，心房纖顫敏感性增加。Gay-Jordi等[29]的研究也發(fā)現(xiàn)，每天60 min，速度為60 cm/s，持續(xù)16周的長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了雄性Wistar膠原蛋白的顯著增加，進(jìn)而發(fā)生心肌纖維化，主要發(fā)生在心房和右心室（表3）。

表3 運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的動(dòng)物研究

Table 3 Summary of Researches on Exercise Induced Myocardial Fibrosis

3 運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化發(fā)生的可能機(jī)制

3.1 心肌缺氧和炎癥反應(yīng)可能造成運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化

研究表明，中小強(qiáng)度的適宜運(yùn)動(dòng)能夠減輕衰老、肥胖和糖尿病等誘導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)，降低心肌細(xì)胞損傷程度，改善心臟功能。然而，部分研究通過(guò)心內(nèi)膜活檢發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)性心肌損傷發(fā)生后，有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的現(xiàn)象。研究表明，炎癥和心肌纖維化的發(fā)生有密切的關(guān)系[28]。包括課題組在內(nèi)的部分研究也發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和力竭運(yùn)動(dòng)均會(huì)造成少量巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。Zheng等[59]發(fā)現(xiàn)，在高溫環(huán)境下完成兩次力竭運(yùn)動(dòng)后，中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量顯著增多，心肌出現(xiàn)炎性反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，力竭運(yùn)動(dòng)后，大鼠傳導(dǎo)系統(tǒng)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis nactor-alpha,TNF-α)和細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等前炎性因子表達(dá)增加，引起炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞反應(yīng)，構(gòu)成運(yùn)動(dòng)性心肌組織結(jié)構(gòu)微損傷的病理機(jī)制[3]。Aschar-Sobbi等[17]發(fā)現(xiàn)，6周的大強(qiáng)度游泳或跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了小鼠心房巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，天狼星紅染色顯示心房出現(xiàn)纖維化，同時(shí)小鼠心房纖顫敏感性增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了心房TNF-α的表達(dá)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor κB，NF-κB）活性增加和p38磷酸化，TNF-α抑制劑或基因敲除降低了炎癥反應(yīng)和心房纖維化，抑制了運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心房重塑和心房纖顫敏感性的增加。這提示，TNF-α是大強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心房纖顫這一病理發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵因子。

研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期低氧和缺氧可導(dǎo)致慢性炎癥，這和纖維化的發(fā)生有密切關(guān)系。短暫的缺氧或者間歇低氧，組織產(chǎn)生一過(guò)性的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，炎性細(xì)胞分泌血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β)，而后炎性細(xì)胞啟動(dòng)凋亡機(jī)制，炎性逐漸消除，促進(jìn)了組織的修復(fù)。而長(zhǎng)期低氧或缺氧，造成組織中炎性細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞持續(xù)浸潤(rùn)，炎性細(xì)胞分泌釋放TGF-β1等促纖維化因子，激活了靜息的心肌成纖維細(xì)胞，并促進(jìn)其增殖并分化為肌成纖維細(xì)胞，細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的合成能力增強(qiáng)，同時(shí)，TIMP和MMP的表達(dá)失去平衡，ECM的降解減少，造成ECM的堆積，導(dǎo)致了心肌纖維化的發(fā)生。在低氧狀態(tài)下，低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)、NF-κB和TGF-β1具有相同的表達(dá)趨勢(shì)，也佐證了低氧、炎癥和纖維化的發(fā)生具有緊密的關(guān)系。長(zhǎng)期的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和力竭運(yùn)動(dòng)均能造成心肌HIF-α的增加和NF-κB通路的激活，說(shuō)明，心肌細(xì)胞存在缺氧和炎癥狀態(tài)，這種狀態(tài)的持續(xù)存在也可能是運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化發(fā)生的病理機(jī)制[40]（圖2）。

圖1 炎癥在纖維化進(jìn)程中的變化[25]

Figure 1. Chages of Inflammation in the Fibrosis Process

圖2 低氧、炎癥和纖維化發(fā)生的關(guān)系[40]

Figure 2. Ralationship among Hypoxia, Inflammation and Fibrosis

3.2 氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化

研究表明，長(zhǎng)期適宜強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠增強(qiáng)心肌的抗氧化能力，是運(yùn)動(dòng)降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要原因[54]。然而，與心肌缺血、缺血再灌注類似，長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度急性運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)心肌短暫性缺血缺氧，進(jìn)而產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致心肌炎癥反應(yīng)、心臟功能下降。Webb等[54]研究發(fā)現(xiàn)，大強(qiáng)度力竭運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌缺血缺氧則導(dǎo)致心肌組織內(nèi)的ROS顯著增加、MDA顯著升高、SOD含量降低，提示心肌氧化應(yīng)激損傷加劇，抗氧化能力降低。原陽(yáng)[13]的研究表明，一次力竭運(yùn)動(dòng)明顯造成心肌缺氧和氧化應(yīng)激損傷，是運(yùn)動(dòng)性心肌損傷的發(fā)生機(jī)制。通過(guò)一次大強(qiáng)度間歇的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)運(yùn)預(yù)適應(yīng)上調(diào)了SOD酶的活性，降低了過(guò)氧化氫含量，增強(qiáng)了心肌抵抗力竭運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷能力。

大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的活性氧（reactive oxygen species, ROS）過(guò)度生成可能進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）、TGF-β1等促纖維化細(xì)胞因子的生成導(dǎo)致心肌纖維化。最新研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，大鼠心肌梗死后出現(xiàn)纖維化，NADPH氧化酶（NOX）活性增加，ROS和MDA含量顯著上升。體外實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)成纖維細(xì)胞，通過(guò)添加NADPH氧化酶抑制劑或ROS清除劑均能抑制血管緊張素II誘導(dǎo)的CTGF、MMP2/9和膠原蛋白的合成[53]。研究證實(shí)，氧化應(yīng)激還可通過(guò)增加TGF-β1的表達(dá)，促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞增殖并且向成肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，加強(qiáng)了膠原蛋白的合成，同時(shí)，通過(guò)促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性抑制膠原蛋白降解，促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)展[52]。另外，急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的ROS可通過(guò)Nod樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體的激活引起一系列炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎性因子的釋放，引起運(yùn)動(dòng)性心肌損傷[39]。因此，長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌氧化應(yīng)激的長(zhǎng)期存在可能對(duì)心肌纖維化發(fā)生具有重要作用，但尚缺乏直接的證據(jù)。

3.3 心臟局部AngⅡ可能參與運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化形成

人體存在兩套腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-Angiotensin System, RAS），在機(jī)體電解質(zhì)平衡和心血管重塑的調(diào)節(jié)中具有十分重要的作用，即循環(huán)RAS和心臟局部RAS。兩種系統(tǒng)最后的效應(yīng)物質(zhì)是血管緊張素II（angiotensin Ⅱ，AngⅡ），Ang Ⅱ具有正性肌力作用、調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈張力和引起心肌肥厚的作用，另外還可以促進(jìn)心肌細(xì)胞間質(zhì)的合成，對(duì)病理性心臟重塑具有重要調(diào)節(jié)作用[16]。早年，國(guó)內(nèi)運(yùn)動(dòng)心臟領(lǐng)域的學(xué)者就發(fā)現(xiàn)心臟局部RAS在運(yùn)動(dòng)性心臟重塑的重要調(diào)節(jié)作用。田振軍等[6]發(fā)現(xiàn)，12周游泳運(yùn)動(dòng)后，小鼠心臟局部AngⅡ含量顯著性增加，可能介導(dǎo)了運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的發(fā)生發(fā)展。研究表明，一般強(qiáng)度的耐力運(yùn)動(dòng)使心臟局部AngⅡ適度增加，對(duì)心肌細(xì)胞的肥大、心肌收縮力的增強(qiáng)和心臟血流量的調(diào)節(jié)均有重要意義。而超負(fù)荷運(yùn)動(dòng)與腹主動(dòng)脈狹窄誘導(dǎo)的壓力超負(fù)荷類似，均導(dǎo)致心臟AngⅡ含量大量增加，且顯著高于一般負(fù)荷運(yùn)動(dòng)組。Masson染色發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)超負(fù)荷誘導(dǎo)間質(zhì)重構(gòu)類似于壓力超負(fù)荷條件下的病理重構(gòu)。相關(guān)性分析表明，其誘導(dǎo)的AngⅡ參與了心肌間質(zhì)膠原重構(gòu)[5]。與此一致，Gay-Jordi等[29]也證實(shí)AngⅡ參與了16周大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心房和右心室纖維化。

研究表明，AngⅡ具有促進(jìn)膠原蛋白合成的作用，在多種疾病導(dǎo)致的心肌纖維化發(fā)生過(guò)程中具有重要作用。一方面，AngⅡ可促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)膠原蛋白含量的增加造成心肌纖維化；另一方面，AngⅡ還可通過(guò)促進(jìn)TGF-β1、CTGF等促纖維化細(xì)胞因子的合成誘導(dǎo)心肌纖維化。通過(guò)RAS系統(tǒng)的阻斷劑苯那普利或氯沙坦阻斷AngⅡ的生成或發(fā)揮效應(yīng)，TGF-β1、CTGF等細(xì)胞因子的表達(dá)顯著下降，心肌纖維化的程度得以減輕或逆轉(zhuǎn)。Gay-Jordi等[29]給大鼠灌服氯沙坦后，心肌TGF-β1、Fibronectin、TIMP-1和MMP-2等細(xì)胞因子的含量顯著下降，長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌纖維化受到部分抑制。這也提示，像類似氯沙坦等旨在通過(guò)作用AngⅡ治療心臟疾病的藥物可為預(yù)防和治療運(yùn)動(dòng)性心肌損傷纖維化提供潛在途徑。

3.4 TGF-β1及其信號(hào)通路在運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化中的作用

TGF-β1對(duì)炎癥反應(yīng)、組織修復(fù)和瘢痕形成等生物過(guò)程具有重要調(diào)節(jié)作用，TGF-β1及其下游信號(hào)通路是多種疾病導(dǎo)致的心肌纖維化的共同信號(hào)通路。其主要通過(guò)以下3種途徑介導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生：1）TGF-β1促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞膠原蛋白的分泌能力增強(qiáng)；2）通過(guò)促進(jìn)CTGF等細(xì)胞因子誘導(dǎo)心肌纖維細(xì)胞增殖使膠原蛋白的合成增加；3）通過(guò)促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的增加降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性，進(jìn)而抑制膠原蛋白的降解。課題組前期研究證明，8周、12周和16周的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)均促進(jìn)了心房TGF-β1的顯著增加。TGF-β1的持續(xù)高表達(dá)可能是運(yùn)動(dòng)性心房纖維化發(fā)生的重要分子機(jī)制[9]。與此一致，Benito等[18]也發(fā)現(xiàn)，TGF-β1介導(dǎo)了長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌纖維化。

TGF-β1與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后主要通過(guò)兩種途徑發(fā)揮作用。1）Smad依賴途徑，2）非Smad依賴途徑。與前者構(gòu)成的TGF-β1/Smad是多種組織纖維化發(fā)生的經(jīng)典信號(hào)通路。其中，細(xì)胞內(nèi)Smad2/3呈正向調(diào)節(jié)作用，其是否發(fā)生磷酸化是判斷該信號(hào)通路是否激活的重要標(biāo)志。而Smad6/7通過(guò)抑制Smad2/3的磷酸化，阻礙該通路的激活。研究發(fā)現(xiàn)，雖然長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)心房Smad2無(wú)明顯影響，但Smad7的表達(dá)隨著大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)間的延長(zhǎng)進(jìn)行性降低，Smad之間表達(dá)失調(diào)。然而，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)未引起Smad2/3的磷酸化，提示TGF-β1/Smad并未被激活。研究發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)Smad分子之間的表達(dá)失衡在運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的作用仍需進(jìn)一步探討[12]。在TGF-β1非Smad依賴途徑中，比較重要的通路是MAPK通路，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal regulated kinase，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase, JNK）和p38。在大強(qiáng)度誘導(dǎo)的纖維化動(dòng)物模型中，p38可能是潛在的下游信號(hào)分子。有研究發(fā)現(xiàn)，大強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)小鼠心房p38MAPK的表達(dá)，同時(shí)伴隨心房纖顫和纖維化。p38抑制劑阻止了運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心房纖顫和纖維化[17]。研究表明，TGF-β1/p38MAPK信號(hào)通路的激活一方面可誘導(dǎo)CTGF等細(xì)胞因子的生成，促進(jìn)膠原蛋白的合成；另一方面，通過(guò)增強(qiáng)TIMP-1的表達(dá)，抑制MMP的活性，使細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，誘導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生與進(jìn)展[41]。另外，該信號(hào)通路的激活可激活NF-kB，促進(jìn)炎性因子生成，誘發(fā)炎性反應(yīng)，可能介導(dǎo)了運(yùn)動(dòng)性心肌損傷的形成過(guò)程[14]。

有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)了心肌TGF-β1的表達(dá)，并可能進(jìn)一步促進(jìn)了下游TIMP的表達(dá)，抑制MMP的活性，造成膠原蛋白的降解減少[10,11]。另一方面，TGF-β1促進(jìn)了CTGF的表達(dá)，使Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白的合成增加。兩方面共同作用促使膠原蛋白的合成降解平衡被打破，導(dǎo)致心肌纖維化[8]。研究提示，TGF-β1可能是預(yù)防和治療運(yùn)動(dòng)性心肌損傷和纖維化的潛在靶點(diǎn)，通過(guò)一定的藥物或手段抑制TGF-β1的過(guò)度表達(dá)或許是潛在的治療途徑（圖3）。

4 運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的消退和逆轉(zhuǎn)

按有無(wú)細(xì)胞壞死和瘢痕形成，心肌纖維化一般分為3種類型：反應(yīng)性心肌纖維化、浸潤(rùn)性心肌纖維化和替代性心肌纖維化。反應(yīng)性心肌纖維化僅僅是細(xì)胞外基質(zhì)異常增多并沉積在細(xì)胞間或血管周圍，又分為心肌間質(zhì)纖維化和血管周圍纖維化。這兩種纖維化類型均無(wú)細(xì)胞壞死和瘢痕形成，ECM均勻的分布在心肌細(xì)胞周圍，無(wú)或只有少量炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，也不伴隨成纖維細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。高血壓、衰老、糖尿病等疾病導(dǎo)致的心肌纖維化為反應(yīng)性心肌纖維化。浸潤(rùn)性心肌纖維化存在大量的巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，ECM呈淀粉樣沉積，病毒性心肌炎和血管角質(zhì)瘤綜合征等疾病誘導(dǎo)的心肌纖維化為此種類型。替代性心肌纖維，存在細(xì)胞壞死，生成的膠原纖維導(dǎo)致瘢痕形成，并且存在成纖維細(xì)胞向肌成纖維化細(xì)胞轉(zhuǎn)化，往往具有較為嚴(yán)重的心肌功能障礙和心律失常，心肌梗死和急性心肌缺血導(dǎo)致的心肌纖維化為此種類型。一般認(rèn)為，致病因子去除或通過(guò)一定的干預(yù)手段，反應(yīng)性心肌纖維化和浸潤(rùn)性心肌纖維化可以得到改善且能完全逆轉(zhuǎn)。而替代性心肌纖維化僅能部分得到改善，不會(huì)完全消除[26]（圖4）。

圖3 運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化發(fā)生的可能機(jī)制

Figure 3. Potential Mechanism of Exercise-induced Myocardial Fibrosis

圖4 心肌纖維化的3種類型

Figure 4. Three Types of Myocardial Fibrosis

替代性心肌纖維化的標(biāo)志之一是成肌纖維化細(xì)胞的大量出現(xiàn)。有研究證實(shí)，在心肌梗死的早期，未發(fā)現(xiàn)有成肌纖維化的生成，而在心肌梗死的后期，心肌間質(zhì)出現(xiàn)大量的成肌纖維細(xì)胞。成肌纖維細(xì)胞膠原蛋白合成分泌的能力大大增強(qiáng)，而且具有較強(qiáng)的遷移能力，能較快的遷移到病灶區(qū)域，參與心肌組織損傷修復(fù)和纖維化的形成。α-肌動(dòng)蛋白（α-SMA）是成肌纖維細(xì)胞的標(biāo)志物，檢測(cè)α-SMA有無(wú)表達(dá)和表達(dá)量可以鑒定有無(wú)肌成纖維細(xì)胞的生成和多少，進(jìn)而判斷是否發(fā)生替代性心肌纖維化。筆者研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期大強(qiáng)度訓(xùn)練造成了心肌纖維化的發(fā)生，但通過(guò)Western Blotting和免疫熒光組織化學(xué)法在心房和心室肌組織中均未檢測(cè)到α-SMA的表達(dá)。結(jié)果表明，心肌組織中不存在成肌纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，提示，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌纖維化可能是反應(yīng)性心肌纖維化階段，而不是替代性心肌纖維化階段[7]。Aschar等[17]報(bào)道也證實(shí)，6周大強(qiáng)度游泳和跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了小鼠成纖維細(xì)胞數(shù)量顯著增加，而未發(fā)現(xiàn)成肌纖維細(xì)胞的生成。以上研究提示，長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌纖維化可能是心肌纖維化的早期階段。通過(guò)一定的手段，運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化也應(yīng)該可以逐漸消退，最終被逆轉(zhuǎn)。Benito等[18]發(fā)現(xiàn)，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)的大鼠心肌纖維化隨著停訓(xùn)時(shí)間的延長(zhǎng)，纖維化的程度逐漸降低，停訓(xùn)8周后心肌纖維化得到完全逆轉(zhuǎn)。盡管這種運(yùn)動(dòng)性纖維化的逆轉(zhuǎn)并未在運(yùn)動(dòng)員人體研究上加以證實(shí)，但也為運(yùn)動(dòng)性心肌損傷纖維化、心律失常的治療提供了可能的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

5 總結(jié)與展望

運(yùn)動(dòng)引起心臟發(fā)生重塑，長(zhǎng)期適應(yīng)強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可引起心臟發(fā)生良性的生理性重塑，是運(yùn)動(dòng)員取得優(yōu)異競(jìng)技成績(jī)的保障。然而，長(zhǎng)期的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)也會(huì)造成心臟結(jié)構(gòu)和功能異常。近年來(lái)，人體和動(dòng)物研究證據(jù)均顯示，長(zhǎng)期的大強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致了心肌誘發(fā)纖維化。心臟4個(gè)腔室都有可能發(fā)生纖維化，心房和右心室是易感部位。另外，長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的慢性炎癥、氧化應(yīng)激、心臟局部AngⅡ升高可能是誘發(fā)運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的重要機(jī)制。三者均可通過(guò)TGF-β1及其信號(hào)通路調(diào)節(jié)CTGF、TIMP、MMP等下游膠原代謝因子，導(dǎo)致膠原蛋白合成和降解失衡，進(jìn)而造成心肌纖維化。心肌組織中不存在肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，提示，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌纖維化可能是反應(yīng)性心肌纖維化階段，而非替代性心肌纖維化階段，通過(guò)一定的手段，如停止訓(xùn)練，運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化程度可以被逐漸逆轉(zhuǎn)以致完全消除。研究提示，運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化是長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心律失常的重要原因，抑制心肌纖維化可能是預(yù)防和治療運(yùn)動(dòng)性心律失常的潛在途徑之一。

然而，目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的研究仍存在一些爭(zhēng)論。比如，運(yùn)動(dòng)員發(fā)現(xiàn)的心肌纖維化是否由于先天性因素或服用某些藥物（如興奮劑）等而誘發(fā)的，在運(yùn)動(dòng)員群體中仍缺乏大樣本量的流行病學(xué)對(duì)照和跟蹤研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上發(fā)現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化消退的現(xiàn)象，發(fā)生心肌纖維化的運(yùn)動(dòng)員是否也能夠消退和逆轉(zhuǎn)？在動(dòng)物研究上發(fā)現(xiàn)的心肌纖維化現(xiàn)象，是否由于跑臺(tái)電刺激而造成？關(guān)于運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化與心律失常類型的關(guān)系尚缺乏直接有力的證據(jù)。這些問(wèn)題的明確有助于進(jìn)一步闡釋運(yùn)動(dòng)性心肌纖維化的發(fā)生機(jī)制，有助于為運(yùn)動(dòng)性心肌損傷和心律失常的預(yù)防和治療提供參考依據(jù)。

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Occurrence Characteristics, Possible Mechanism and Subside Reversal of Exercise-induced Myocardial Fibrosis

WANG Shi-qiang1，CHANG Yun2，LI Dan1，HUANG Xiao-li1，HE Yan-qun1，RAO Zhi-jiang2

1. Hunan University of Technology, Zhuzhou 412000, China; 2.China Institute of Sport Science, Beijing 100061, China

Long-term exercise induced adaptive remodeling of cardiac structure, electrophysiology and function. The thickening of the heart cavity, thickening of the heart wall, the increase of heart volume, and the improvement of cardiac contractile and contraction function are the main manifestations which is called the "athlete's heart". It is the guarantee of the athletes' high level of competitive ability. However, some athletes are often troubled by heart health problems. In recent years, human and animal studies have found that long-term intensive exercise leads to myocardial damage and even fibrosis, mainly in the atrium and right ventricle, which may be an important reason for the athlete's arrhythmia higher than ordinary people. However, some studies do not support the existence of exercise-induced myocardial fibrosis. In this paper, we reviewed the researches on myocardium fibrosis induced by intensive exercise from human to animal study. And the controversies among the researches are also analyzed. The mechanism of myocardial fibrosis is explained from the aspects of hemodynamics, oxidative stress, hypoxia and inflammation, local angiotensin II, TGF- beta 1 and its signaling pathway. The potential methods of eliminating and reversing myocardial fibrosis are also discussed. This paper has certain reference value for preventing and treating exercise-induced myocardial injury, and will further enrich the research theory in the field of exercise heart.

G804.7

A

1000-677X(2018)11-0081-11

10.16469/j.css.201811009

2018-05-16；

2018-11-06

湖南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2018JJ3118);教育部人文社科基金資助項(xiàng)目(18YJC890041);教育部人文社會(huì)科學(xué)研究青年項(xiàng)目(18YJC890041)。

王世強(qiáng),男,講師,博士,主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)心臟生理和病理,E-mail:suswsq@163.com。

常蕓,女,研究員,博士,博士生導(dǎo)師,主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)員心臟病生理與醫(yī)務(wù)監(jiān)督,E-mail:changyun@ciss.cn。