《中國藥典》中大黃在中藥制劑的使用及其質(zhì)量控制探討

黃鳳，唐國琳，尹顯梅，仇敏，李衛(wèi)東，蔣桂華

大黃為蓼科大黃屬植物唐古特大黃Rheum tanguticumMaxim.ex Balf.、掌葉大黃Rheu palmatumL.及藥用大黃Rheum officinaleBaill.的根及根莖[1]，為常用中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為下品，具有瀉下攻積、涼血解毒，逐瘀通經(jīng)功效，因其瀉下作用迅猛，又被稱為“將軍”[2]。

大黃主要含蒽醌、鞣質(zhì)、二苯乙烯類、色酮類衍生物，其中蒽醌、鞣質(zhì)乃其主要活性成分。大黃在臨床上主要應(yīng)用于致瀉、消腫、退黃疸等方面，其中較為著名的方劑包括：大承氣湯、小承氣湯、麻仁丸、大黃?蟲丸、茵陳蒿湯等。其復(fù)方制劑多用于治療膽結(jié)石、急性扁桃體炎、慢性腎病、保肝利肝等[3-6]。

據(jù)統(tǒng)計，《中國藥典》2015年版一部共收載中藥制劑1499個，其中153個含有大黃，占中藥制劑總數(shù)的10.2%。本研究對《中國藥典》2015年版1部（以下簡稱藥典）中收載的153個含大黃的制劑的劑型、處方組成中大黃用量百分比、飲片類型及制法中大黃投料方式進行統(tǒng)計，同時結(jié)合大黃所含化學(xué)成分的性質(zhì)和質(zhì)量控制，討論大黃的應(yīng)用及其在中藥制劑中的質(zhì)量控制情況。

1 含大黃的制劑劑型及對應(yīng)投料方式統(tǒng)計

1.1 藥典中含大黃制劑劑型及對應(yīng)制劑中大黃的投料方式

統(tǒng)計結(jié)果見表1。

表1 含大黃制劑劑型及對應(yīng)投料方式

由表1可以看出，含有大黃的制劑在劑型方面，共有14種劑型，其中丸劑最多（35.3%），其次是膠囊劑(19.0%)、片劑(15.7%)、顆粒劑(9.8%)，其它劑型如膏劑、散劑、合劑等一共占20.2%。

含有大黃的制劑在大黃的投料方式方面，大黃的投料方式共9種，僅含1種投料方式的制劑中，原生藥粉末入藥方式出現(xiàn)次數(shù)最多，其比例高達59.7%，其次是水煎煮占24.3%，滲濾、乙醇回流及油炸占比例較小，占9.9%，黃酒隔水燉及黃酒蒸皆只出現(xiàn)1次。另外，還有5個制劑的制法中同時包含兩種大黃的投料方式，但皆含原生藥藥粉入藥。

1.2 飲片類型

大黃有多種炮制品，其功能各有側(cè)重，如酒大黃善清上焦血分熱毒，熟大黃瀉下力緩，大黃炭善涼血化瘀止血[7]。在2015版《中國藥典》中含大黃制劑的處方中，大黃飲片類型記載有大黃、大黃（醋炙）、大黃（酒制）、大黃（酒炒）、大黃（制）、酒大黃、熟大黃，在進行制劑品種統(tǒng)計時，結(jié)合相關(guān)文獻分析，將大黃（酒制）、大黃（酒炒）歸于酒大黃計，統(tǒng)計結(jié)果如表2所示。

表2 含大黃制劑中大黃飲片類型統(tǒng)計結(jié)果

由表2可知，經(jīng)過除雜、清潔、切片和晾干等簡單炮制后的大黃飲片在藥典含大黃制劑的處方中使用最為廣泛，占74.6%，其次是經(jīng)過黃酒炒制和蒸制的酒大黃及熟大黃，說明經(jīng)過黃酒炮制的大黃飲片在臨床使用也較多。大黃的其它炮制品如大黃炭等則未出現(xiàn)在藥典收載制劑處方中。

2 各制劑處方中包含藥味數(shù)及大黃投料所占比例

統(tǒng)計各包含大黃的制劑中處方組成藥味數(shù)，并依據(jù)處方標(biāo)示的各藥味用藥量計算大黃在處方中的投料比列，結(jié)果見表3。

表3 含大黃制劑的處方中包含藥味數(shù)及大黃投料所占比例

制劑的處方中大黃用量的多少主要依據(jù)該制劑的功能主治而定。藥典含大黃的153個制劑中，2個制劑處方為單方。在對藥典中標(biāo)明藥味及用量的126個制劑進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，大黃在復(fù)方制劑中用量整體上大于平均藥味用量。

3 大黃制劑中大黃質(zhì)量控制情況

為了解藥典記載中藥制劑中大黃質(zhì)量控制情況,我們對以上統(tǒng)計的153個含大黃的制劑標(biāo)準中有關(guān)大黃的質(zhì)控情況，如顯微鑒別，薄層鑒別和含量測定方法等進行了統(tǒng)計和分析。本項下主要統(tǒng)計含有大黃的制劑中大黃的顯微鑒定、薄層鑒別和含量測定的數(shù)量。結(jié)果見表4。

表4 含大黃制劑中大黃質(zhì)量控制項統(tǒng)計

由表4可知，153個制劑中，對大黃的質(zhì)量控制方法以薄層色譜鑒別用的最多，共涉及130個制劑品種。50個制劑規(guī)定進行含量測定。91個投料方式為原生藥粉末的制劑中有61個制劑含顯微鑒定，鑒定依據(jù)皆為含草酸鈣簇晶，大小在20～160μm。以原生藥粉末投料的制劑中，同時進行顯微鑒定、薄層色譜鑒別及含量測定的僅18個。除去原生藥粉末入藥的制劑，同時進行薄層色譜鑒別及含量測定的制劑僅25個。

3.1 大黃薄層色譜鑒別相關(guān)統(tǒng)計

3.1.1 大黃薄層鑒別中不同對照物選擇所對應(yīng)的制劑數(shù)量統(tǒng)計 將藥典收載的含大黃的制劑中大黃的入藥方式和薄層色譜中的對照物選擇情況相結(jié)合來統(tǒng)計薄層鑒別情況。結(jié)果見表5、表6。

表5 含大黃制劑薄層色譜對照物選擇及對應(yīng)的制劑數(shù)量統(tǒng)計

表6 大黃中五種化學(xué)成分在薄層色譜鑒別中的應(yīng)用情況

由表5可以看出，在對大黃進行薄層色譜鑒別時，130個制劑中有124個用到大黃對照藥材，則大黃對照藥材作為對照品對照最為常用。77個制劑僅用大黃藥材作為對照，124個制劑同時包含藥材對照及指標(biāo)成分對照。由表6可知，指標(biāo)成分對照中涉及到5個化合物，即主要與大黃功效相關(guān)的大黃酚、大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素及大黃素甲醚。大黃素在薄層色譜鑒別中最為常用，其次為大黃酚。大黃酸、大黃素及大黃素甲醚則較少選用。大黃素還常與大黃對照藥材一起作為對照品。另外，再造丸與筋痛消酊僅選用了一種對照品作為檢測指標(biāo)，分別為大黃酚和大黃素。

3.1.2 大黃薄層色譜鑒別展開系統(tǒng)條件統(tǒng)計 按溶劑系統(tǒng)的組分統(tǒng)計，石油醚-甲酸乙酯-甲酸系統(tǒng)最多，94個品種（92個的溶劑比為15:5:1，14:7:1與15:8:1各1個），其中石油醚溫度要求為30-60℃的85個，60-90℃的9個； 環(huán)己烷-乙酸乙酯-甲酸系統(tǒng)有13個品種，包含6種不同溶劑配比，對照物僅為大黃對照藥材。此外，有7個制劑同時鑒別大黃與其它藥味，包括黃芩、山奈、魚腥草、火麻仁、厚樸、木香；甲苯-甲酸乙酯-甲醇-甲酸-水（6:2:0.4:0.1:1）系統(tǒng)的有3個品種，皆用于單純的大黃對照藥材；石油醚-乙酸乙酯-甲酸系統(tǒng)的品種5個，其中一個不同溶劑比的可同時鑒別大黃和佛手；正己烷-乙酸乙酯-甲酸系統(tǒng)的品種12個，3種溶劑比；甲苯-甲酸乙酯-甲酸（5:4:1）、甲苯-乙酸乙酯-甲酸（75:24:1）、正己烷-甲酸乙酯-甲酸（6:2:0.1）的品種各1個。

3.1.3 大黃薄層色譜檢視條件及鑒別結(jié)果判斷標(biāo)準統(tǒng)計 檢視條件為置紫外燈（365nm）下檢視及置氨蒸氣中熏后，斑點變?yōu)榧t色。鑒別結(jié)果要求有指標(biāo)成分對照的要與對照品色譜相應(yīng)位置上顯示相應(yīng)斑點，對照藥材對照的與對照藥材色譜相應(yīng)位置顯示相同斑點或5個橙色熒光主斑點，置于氨蒸氣中熏后斑點變?yōu)榧t色。在與其它藥味同時鑒別時，有的則規(guī)定至少顯示2個斑點。

3.2 大黃含量測定的相關(guān)統(tǒng)計

3.2.1 指標(biāo)成分選擇 對制劑中某些成分含量進行測定可判斷對應(yīng)藥味的投料量。大黃酚、大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素及大黃素甲醚常作為指標(biāo)性成分測定含量以換算制劑中含大黃量，以對制劑中大黃進行質(zhì)量控制。藥典含大黃制劑中共51個有對大黃進行含量測定，方法皆為高效液相色譜法。指標(biāo)成分選擇共7種類型，即大黃素，大黃酚，蘆薈大黃素、大黃酚，大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃酸及以上5種成分全選。統(tǒng)計其指標(biāo)成分及液相色譜條件結(jié)果如表7。

表7 大黃制劑含量測定指標(biāo)成分對應(yīng)品種數(shù)

由表7可知，以大黃素與大黃酚的組合作為含量測定指標(biāo)的制劑品種數(shù)最多，共41個。5個成分同時作為評價指標(biāo)的僅4個品種。

3.2.2 液相色譜條件統(tǒng)計 按高效液相色譜中流動相系統(tǒng)的溶劑組成統(tǒng)計，共6種，分別為甲醇-磷酸溶液（32個品種），流動相比例有8種，以甲醇-0.1%磷酸溶液（85:15）最多。甲醇-水（3個品種）、甲醇-水-磷酸（1個品種）、乙腈-磷酸（1個品種)、乙腈-甲醇-磷酸水(12個品種)，其中乙腈-甲醇-磷酸水（42:23:35）有10個、乙腈-水-冰醋酸(1個品種)。

3.3 其它質(zhì)量控制項

3.3.1 土大黃苷檢查 土大黃苷乃目前市面上大黃偽品的主要特征性成分,含大黃中藥制劑的土大黃苷檢查可鑒別是否使用大黃偽品[8～10]。藥典中，大黃藥材、飲片都有土大黃苷檢查項，但收載的153個含大黃制劑中，僅3個品種質(zhì)量控制中涉及到土大黃苷的檢查，分別為九味肝泰膠囊，薄層色譜鑒別，色譜條件：三氯甲烷-甲醇-甲酸-水（10:3.5:0.2:0.3）；三黃片，薄層色譜鑒別，色譜條件：三氯甲烷-甲醇-甲酸-水（100:30:2:3）；致康膠囊，高效液相色譜法，色譜條件：甲醇-水（36:64），對照品均為土大黃苷。

3.3.2 微量升華 僅新清寧片（為單方制劑）鑒別項下規(guī)定，去粉末少量進行微量升華產(chǎn)生羽狀結(jié)晶。

4 結(jié)論與討論

含有大黃的制劑以傳統(tǒng)劑型丸劑為主，其次是膠囊劑、片劑及顆粒劑等現(xiàn)代劑型，可見大黃不僅保持了傳統(tǒng)的劑型的使用，現(xiàn)代劑型開發(fā)也較多，含大黃制劑的劑型會隨研究的深入及科技的進步向多元化發(fā)展。

大黃在制劑中的主要入藥方式為原生藥材粉末，此方式能更好的保留大黃最原始、最完整的活性物質(zhì)構(gòu)成[11]，最貼近中醫(yī)臨床的治療理念，但同時也影響了制劑的生物利用度。因此，如何在繼承傳統(tǒng)的基礎(chǔ)上研究具有更強的生物活性、更高效率的入藥方式尤為關(guān)鍵。

針對以上統(tǒng)計分析，提出四點建議：

（1）中國藥典中部分含大黃制劑雖以大黃原生藥粉末入藥，且用量較大，但未對其進行顯微鑒定，忽視了傳統(tǒng)鑒別方法的重要性。中藥的粉末顯微鑒別是一種快速而便捷的質(zhì)量檢測手段，應(yīng)予以重視。部分薄層色譜鑒別僅以對照品對照，無法控制大黃飲片質(zhì)量，建議今后增加對照飲片。

（2）含大黃制劑含量測定（高效液相色譜法）的指標(biāo)成分選擇無規(guī)律可言，且集中在大黃酚、大黃素、大黃酸、蘆薈大黃素及大黃素甲醚這五類成分上，忽略了發(fā)揮大黃瀉下作用的主要物質(zhì)番瀉苷[12-14]，且不同炮制方式也會使各成分含量產(chǎn)生變化[15-16]，建議指標(biāo)性成分的選擇則應(yīng)根據(jù)制劑功能主治、飲片類型等綜合考慮。

（3）不同基源大黃質(zhì)量存在較大差異[17-19]，而市售大黃多為三種大黃混雜，會使含大黃的制劑質(zhì)量不穩(wěn)定。建議利用指紋圖譜等新方法控制不同基源大黃的量。

（4）加強對大黃制劑中土大黃苷的檢查，以防止投料飲片中混有大黃偽品。

（5）藥典處方中存在表達不一致需要規(guī)范的現(xiàn)象，如大黃制劑處方中的大黃（酒制）、大黃（酒炒）及酒大黃表述不一，建議根據(jù)藥典一部大黃飲片項下所記載的炮制品統(tǒng)一命名。