帕金森病的發(fā)病機(jī)理和治療藥物概述

黃燕娜 林正眉

(華南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 廣州 510631)

大腦中含有豐富的神經(jīng)元，神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。神經(jīng)元發(fā)生缺失或損傷，神經(jīng)調(diào)節(jié)就會(huì)失衡，從而引發(fā)各種疾病。帕金森病(Parkinson’s disease， PD)就是由于中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元選擇性喪失，繼而使基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿興奮性和多巴胺抑制性之間的協(xié)調(diào)作用失去平衡而發(fā)生。本文概述PD的發(fā)病機(jī)理和治療藥物。

1 PD的發(fā)病機(jī)理

PD于1817年由英國內(nèi)科醫(yī)生James Parkinson發(fā)現(xiàn)并作詳細(xì)描述，為紀(jì)念這種疾病的發(fā)現(xiàn)，就以他的名字命名。PD是一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，高發(fā)于老年群體。PD的起病方式分為散發(fā)性和家族性，其中以散發(fā)性多見。60歲發(fā)病率約為1%，70歲發(fā)病率達(dá)3%～5%，我國目前大概有170多萬人患有這種疾病[1]。隨著社會(huì)老齡化速度加快和人口平均壽命的延長，PD的發(fā)病率將呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。PD的主要病理學(xué)特征是黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元缺失、殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)路易小體的出現(xiàn)及紋狀體內(nèi)神經(jīng)末梢的退行性變[2]。典型臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)障礙癥狀[3]，還可能伴有認(rèn)知功能障礙、情緒障礙以及自主神經(jīng)功能失調(diào)等非運(yùn)動(dòng)癥狀。PD的病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚未研究透徹。目前存在多種發(fā)病機(jī)制學(xué)說，包括興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說、線粒體功能障礙學(xué)說、免疫炎癥學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說以及自噬抑制學(xué)說等。其中興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說認(rèn)為，興奮性氨基酸(EAA)的毒性機(jī)理可能是通過谷氨酸(Glu)和天門冬氨酸(Asp)的大量積聚或失活從而導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的凋亡[4]。線粒體功能障礙學(xué)說認(rèn)為，線粒體功能發(fā)生紊亂，觸發(fā)一系列氧化代謝反應(yīng)，使細(xì)胞功能減少，神經(jīng)元不能儲(chǔ)存能量，最終耗竭而死[3]。免疫炎癥學(xué)說認(rèn)為，黑質(zhì)致密部小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，可促進(jìn)有毒細(xì)胞因子和活性氧的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[5]。氧化應(yīng)激學(xué)說認(rèn)為，與腦內(nèi)其他部位相比，黑質(zhì)致密部暴露于較高水平的氧化應(yīng)激狀態(tài)[6]。機(jī)體內(nèi)的氧化作用和抗氧化作用失衡，產(chǎn)生大量活性氧自由基(ROS)，從而觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞損傷[7]。自噬抑制學(xué)說認(rèn)為，與帕金森病相關(guān)的基因SNCA、LRRK2、PINK1/PARKIN、ATP13A2、GBA及VPS35中任一基因發(fā)生突變會(huì)使自噬功能損傷，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變[8]。

然而，PD的病因復(fù)雜，上述學(xué)說中的任一單一學(xué)說均不能完全闡述PD的發(fā)病機(jī)制。研究認(rèn)為，遺傳因素可能是PD發(fā)病的內(nèi)因，環(huán)境因素可能是其外因[5]。興奮性神經(jīng)毒性、線粒體功能障礙、免疫炎癥、氧化應(yīng)激、自噬抑制等各種致病因素又可能相互影響，共同導(dǎo)致PD的發(fā)生。在PD患者中介導(dǎo)線粒體自噬的致病基因PINK1和PARKIN出現(xiàn)障礙，線粒體自噬清除作用被抑制，導(dǎo)致受損線粒體清除障礙，受損線粒體在細(xì)胞內(nèi)堆積，活性氧大量產(chǎn)生造成神經(jīng)元損傷[8]。同時(shí)，大量研究證實(shí)，線粒體復(fù)合物I(NADH)受到抑制可以影響ATP的合成，使ROS生成增加，ROS又可以導(dǎo)致mtDNA的損傷并觸發(fā)線粒體損傷與氧化應(yīng)激之間形成惡性循環(huán)[7]。另有研究指出，突觸核蛋白基因(SNCA)編碼的蛋白可以自身聚集形成淀粉樣結(jié)構(gòu)，引起多巴胺能神經(jīng)元變性，也可以直接或間接激活小膠質(zhì)細(xì)胞，引起一系列免疫炎癥反應(yīng)，損傷多巴胺能神經(jīng)元[5]。而大量的多巴胺能神經(jīng)元損傷、凋亡，且無法再生，就會(huì)導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺濃度下降，使大腦興奮和抑制的神經(jīng)反饋調(diào)節(jié)失衡，最終引發(fā)帕金森病。

2 PD的治療藥物

目前臨床上用來治療PD的藥物包括擬多巴胺類藥和中樞膽堿受體阻斷藥。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這兩類藥物合用可增強(qiáng)療效。在正常情況下，多巴胺和乙酰膽堿兩種神經(jīng)遞質(zhì)相互對(duì)抗，處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。PD患者由于中腦黑質(zhì)致密部病變，多巴胺合成減少，腦內(nèi)多巴胺濃度水平低，使多巴胺能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)。擬多巴胺類藥能夠提高腦內(nèi)多巴胺濃度，延緩多巴胺的分解代謝，提高身體對(duì)于多巴胺的敏感性，從而改善患者的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙等癥狀。常用的藥物包括左旋多巴、多巴胺脫羧酶抑制藥、多巴胺受體激動(dòng)藥、單胺氧化酶B抑制劑、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制藥、金剛烷胺[2]等。中樞膽堿受體阻斷藥則是通過抑制乙酰膽堿，恢復(fù)紋狀體多巴胺能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)之間的平衡，一般以苯海索[2]為代表藥物。

2.1 復(fù)方左旋多巴(左旋多巴—外周多巴胺脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑) 左旋多巴是目前治療PD的一線藥物。左旋多巴在腦內(nèi)通過脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺，補(bǔ)充紋狀體多巴胺的不足，使紋狀體內(nèi)多巴胺與乙酰膽堿的比例失衡得到改善，從而發(fā)揮治療PD的作用。但長期使用左旋多巴會(huì)帶來明顯的不良反應(yīng)和藥效減退，具體表現(xiàn)為左旋多巴單獨(dú)給藥會(huì)降低療效，同時(shí)引起很多外周性和中樞性的副作用，如消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)功能紊亂、運(yùn)動(dòng)障礙以及神經(jīng)系統(tǒng)異常等。所以通常采用多巴胺脫羧酶抑制劑(如卡比多巴、芐絲肼等)與其合并成復(fù)方制劑進(jìn)行臨床治療，不僅可以增強(qiáng)藥效、減少副反應(yīng)，還能減少用藥劑量。復(fù)方制劑一般為美多巴、卡左雙多巴等。

2.2 多巴胺受體激動(dòng)藥 此類藥物也是治療PD的常用藥物，能直接刺激紋狀體突觸后的多巴胺受體，具有保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)功能，其代謝不會(huì)產(chǎn)生自由基和發(fā)生氧化應(yīng)激。因此，該藥具有較輕的毒副作用，可以針對(duì)PD癥狀較輕的患者單獨(dú)給藥，也可以與復(fù)方左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)一步加強(qiáng)治療效果，降低左旋多巴的劑量和減輕癥狀波動(dòng)現(xiàn)象等不良反應(yīng)。第一代多巴胺受體激動(dòng)劑代表性藥物有溴隱亭、培高利特、麥角乙脲等，它們與左旋多巴合用并沒有達(dá)到預(yù)定治療效果，并出現(xiàn)了較重的毒副作用，現(xiàn)已使用較少。近期以卡麥角林、普拉克索、他利克索和羅匹尼羅等為代表的新型選擇性多巴胺受體激動(dòng)劑逐漸替代該類第一代藥物的使用[9]。

最新研究[10,11]表明，普拉克索聯(lián)合美多巴治療PD，能明顯改善患者的震顫現(xiàn)象，減少療效減退和開關(guān)現(xiàn)象的發(fā)生，且其效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用美多巴，具有較為廣闊的發(fā)展前景。

2.3 B型單胺氧化酶抑制劑 此類藥物選擇性作用于B型單胺氧化酶(MAO-B)受體，抑制其在代謝過程中產(chǎn)生自由基及由自由基引發(fā)的氧化應(yīng)激，提高黑質(zhì)神經(jīng)元的活性。目前應(yīng)用得較多的藥物是雷沙吉蘭和司來吉蘭，兩者互為結(jié)構(gòu)類似物，但是前者的抑制作用約是后者的5～10倍。雷沙吉蘭單一用藥治療早期PD，起效迅速溫和，針對(duì)中晚期PD與左旋多巴聯(lián)合用于改善患者運(yùn)動(dòng)功能，對(duì)于延長“開”期時(shí)間、減輕“關(guān)”期癥狀方面均有較好的治療作用[12]。司來吉蘭具有較強(qiáng)的抑制多巴胺降解功能，增加多巴胺在腦內(nèi)的濃度，從而減輕患者運(yùn)動(dòng)功能障礙。

2.4 兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制藥 COMT主要在神經(jīng)細(xì)胞外抑制多巴胺，所以能夠采取單獨(dú)給藥[4]。目前應(yīng)用的藥物有恩他卡朋和托卡朋。其中恩他卡朋在1999年被美國FDA批準(zhǔn)上市，常與左旋多巴合用，能有效延長左旋多巴半衰期，可有效改善患者的臨床癥狀，服用后患者也會(huì)伴有不良反應(yīng)。托卡朋藥理作用與臨床應(yīng)用均同恩他卡朋，但托卡朋能通過血腦屏障，同時(shí)抑制外周和中樞COMT[2]。但其不良反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致肝功能衰竭，目前已撤出歐洲市場(chǎng)，在我國和美國仍有使用。

2.5 金剛烷胺 此類藥物的作用機(jī)制涉及多個(gè)環(huán)節(jié)：促進(jìn)黑質(zhì)—紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺、抑制多巴胺再攝取、直接激動(dòng)多巴胺受體以及較弱的抗膽堿作用[2]。近年發(fā)現(xiàn)，金剛烷胺的作用機(jī)制也與N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor)有關(guān)。臨床發(fā)現(xiàn)該藥的不良反應(yīng)少，但作用效果不佳，長期用藥可出現(xiàn)踝部水腫和網(wǎng)狀青斑。

在PD早期治療中，B型單胺氧化酶抑制劑可以作為最佳的初始藥物，因?yàn)樵撍幬锊粌H不良反應(yīng)少且輕，而且可以減慢癥狀發(fā)展，延遲左旋多巴的使用。而對(duì)于初始癥狀較嚴(yán)重的患者，左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)藥通常是初始應(yīng)用藥物。隨著病情的發(fā)展，患者應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥方案或者選用聯(lián)合用藥，以改善癥狀和延長生命。