維生素D與疾病的關(guān)系概述

董媛媛 張文學(xué)

(河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 新鄉(xiāng) 453007)

維生素D(vitamin D， VD)這一名詞早在20世紀(jì)初就已經(jīng)被使用，但其化學(xué)結(jié)構(gòu)則是在20世紀(jì)30年代才被闡明。VD是維持機(jī)體生命活動(dòng)必需的一類有機(jī)物質(zhì)。人體所需的VD有兩個(gè)來(lái)源：一是內(nèi)部來(lái)源，即由人體皮膚內(nèi)的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)變而成；二是外部來(lái)源，即從日常食物中獲取。人體內(nèi)的VD在肝臟轉(zhuǎn)化成25-羥維生素D3[25-OHD3]，后者經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)腎臟后再轉(zhuǎn)化為1α，25-二羥維生素D3[1α，25(OH)2D3]。VD主要通過(guò)1α，25(OH)2D3與維生素D受體(vitamin D receptor， VDR)結(jié)合來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)作用。隨著研究的不斷深入，人們對(duì)VD的認(rèn)識(shí)不斷產(chǎn)生飛躍：VD發(fā)現(xiàn)之初，僅被認(rèn)為是一種與鈣磷代謝有關(guān)的營(yíng)養(yǎng)素；VDR的發(fā)現(xiàn)使人們意識(shí)到VD不僅是一種營(yíng)養(yǎng)素，而且是一種類固醇激素，參與機(jī)體生命活動(dòng)的體液調(diào)節(jié)；VDR幾乎在各種免疫細(xì)胞都有表達(dá)，這使人們又意識(shí)到VD還是機(jī)體內(nèi)一種重要的免疫調(diào)節(jié)分子。人體疾病的發(fā)生都與機(jī)體的調(diào)節(jié)機(jī)制出現(xiàn)故障有關(guān)。不難理解，具有調(diào)節(jié)功能的VD與疾病的發(fā)生肯定有千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。本文對(duì)VD與癌癥、Ⅱ型糖尿病、自身免疫病的關(guān)系以及VD攝入過(guò)量可能引發(fā)的中毒現(xiàn)象作一綜述。

1 維生素D與疾病

1.1 維生素D與癌癥 癌癥是威脅人類生命健康的重大疾病之一。早在20世紀(jì)30年代，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)陽(yáng)光照射時(shí)間長(zhǎng)的地區(qū)癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率均較低，據(jù)此推測(cè)癌癥的發(fā)生與陽(yáng)光照射后體內(nèi)產(chǎn)生的VD有一定聯(lián)系。幾乎所有器官的細(xì)胞都有VDR表達(dá)的發(fā)現(xiàn)支持了上述推測(cè)，故VD與癌癥的關(guān)系成為了研究熱點(diǎn)。Wolpin等[1]和Bao等[2]花費(fèi)了至少20年的時(shí)間跟蹤研究了118597人以探討VD和胰腺癌的關(guān)系，結(jié)果表明人血清中VD水平與胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)；當(dāng)VD的每天攝入量高于600IU(國(guó)際單位)時(shí)，可降低患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。Cho等[3]發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者中VD缺乏的發(fā)生率明顯高于正常人群中VD缺乏的發(fā)生率。一些體外實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)VD的類似物可抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并有劑量依賴性。另有研究探討了血清VD水平與胃癌的關(guān)系，結(jié)果顯示：胃癌患者血清中VD含量明顯低于正常人；胃癌的分化、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移均與VD水平有關(guān)[4]。也有肝癌、直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌等的研究報(bào)告，結(jié)果與上述研究結(jié)論相似。總之，研究表明VD的缺乏與癌癥的發(fā)生有關(guān)，VD具有防止癌癥發(fā)生的功能。

VD的抗腫瘤機(jī)制主要有以下四點(diǎn)：①抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。VD可激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等信號(hào)通路，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[5]；VD通過(guò)促進(jìn)p21的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞增殖[6]。②誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。VD通過(guò)抑制抗凋亡蛋白的表達(dá)和誘導(dǎo)促凋亡蛋白的表達(dá)，來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡[7]。③抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。VD通過(guò)抑制血管生成和調(diào)控多種參與轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[8]。④提高機(jī)體免疫能力。VD可通過(guò)提高機(jī)體免疫功能而防癌。

1.2 維生素D與Ⅱ型糖尿病 糖尿病是現(xiàn)代社會(huì)常見(jiàn)的疾病之一。其發(fā)病機(jī)制主要可歸納為以下三方面：一是胰島β細(xì)胞功能減退，胰島素分泌不足；二是器官組織對(duì)胰島素利用能力減弱，被稱為胰島素抵抗；三是炎癥反應(yīng)。其中前兩個(gè)方面人們關(guān)注已久，而近年研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)在Ⅱ型糖尿病的發(fā)病過(guò)程中起重要作用。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)表明，人血清中VD水平有季節(jié)性的波動(dòng)(冬天VD較少)，Ⅱ型糖尿病患者的血糖也有季節(jié)性變化(冬天血糖控制更差)，對(duì)Ⅱ型糖尿病患者補(bǔ)充VD可以降低其血糖水平。這提示VD與Ⅱ型糖尿病之間存在關(guān)聯(lián)性。深入研究發(fā)現(xiàn)：Ⅱ型糖尿病患者血清VD濃度顯著低于正常人，補(bǔ)充VD可以減小患病風(fēng)險(xiǎn)；VD參與了Ⅱ型糖尿病的胰島β細(xì)胞功能下降、胰島素抵抗、全身炎癥反應(yīng)等發(fā)病環(huán)節(jié)；Ⅱ型糖尿病的發(fā)展可導(dǎo)致并發(fā)癥(周圍神經(jīng)病變、腎病、視網(wǎng)膜病變等)的發(fā)生，而補(bǔ)充VD可延緩糖尿病的進(jìn)程，減少并發(fā)癥的發(fā)生[9， 10]?？傊?，上述研究表明VD具有防止Ⅱ型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的功能。

VD抵御Ⅱ型糖尿病的機(jī)制主要有以下三點(diǎn)：①加強(qiáng)胰島β細(xì)胞的功能。VD可通過(guò)與胰島β細(xì)胞上的VDR結(jié)合而促進(jìn)胰島素分泌，也可通過(guò)調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞上的鈣離子通道來(lái)促進(jìn)胰島素分泌。②減弱胰島素抵抗。VD可通過(guò)刺激胰島素受體的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)靶器官對(duì)胰島素的敏感性；VD也可通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪酸代謝來(lái)改善胰島素抵抗。③調(diào)控免疫應(yīng)答的水平。炎癥會(huì)誘發(fā)并加重胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞的功能受損，VD可通過(guò)多種機(jī)制抑制免疫細(xì)胞分泌炎癥因子，阻止糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。

1.3 維生素D與自身免疫病 近年研究表明VD具有免疫調(diào)節(jié)功能，它與自身免疫病的發(fā)生有密切的關(guān)系。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種由自身抗體介導(dǎo)的自身免疫病。Gao等[11]對(duì)VD與SLE的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)有62.81%的患者體內(nèi)VD不足，有34.71%的患者體內(nèi)VD嚴(yán)重缺乏，SLE患者組平均VD水平低于健康對(duì)照組，這說(shuō)明VD缺乏會(huì)明顯增加SLE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究進(jìn)一步表明：體內(nèi)VD水平越低，SLE疾病活動(dòng)度越高，而補(bǔ)充VD可明顯降低SLE患者的疾病活動(dòng)度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明，VD可減輕狼瘡鼠尿蛋白、關(guān)節(jié)腫脹及腎損傷[12]。多發(fā)性硬化癥(MS)是由自身反應(yīng)性T細(xì)胞(Th1)介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病。流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究表明：①M(fèi)S與VD關(guān)系密切。MS患者體內(nèi)VD顯著低于正常人；血清VD水平越低，MS患者復(fù)發(fā)次數(shù)越多，MS患者殘疾程度越重，生活質(zhì)量越低。②正常人補(bǔ)充VD可降低MS發(fā)病率。③MS患者補(bǔ)充VD可減少M(fèi)S的復(fù)發(fā)[13]。Gu等[14]研究了多發(fā)性硬化小鼠體內(nèi)VD與神經(jīng)細(xì)胞病變的關(guān)系，結(jié)果顯示補(bǔ)充VD可增加神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)能力，減少細(xì)胞凋亡。上述流行病學(xué)調(diào)查、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究都證明VD缺乏與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

VD抵御自身免疫病的機(jī)制主要有以下六點(diǎn)：①影響吞噬細(xì)胞的活性。VD可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞清除病原體和異常細(xì)胞的能力；VD可刺激巨噬細(xì)胞分泌具有免疫抑制功能的前列腺素E2，并抑制巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子。②抑制樹(shù)突細(xì)胞(DC)的成熟。VD可使DC表面的功能分子顯著減少，致使DC處于不成熟狀態(tài)，不能啟動(dòng)自身免疫應(yīng)答。③影響T細(xì)胞的分化。VD可抑制T細(xì)胞分化為與自身免疫病有關(guān)的Th1細(xì)胞。④抑制B細(xì)胞的活化。VD可抑制B細(xì)胞活化增殖分化為漿細(xì)胞，并抑制漿細(xì)胞分泌自身抗體。⑤誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的產(chǎn)生。VD可促進(jìn)Treg細(xì)胞生成并發(fā)揮其抑制其他免疫細(xì)胞的功能。⑥抑制Th17細(xì)胞的活性。VD可抑制Th17細(xì)胞分泌炎癥因子?？傊琕D是一種免疫調(diào)節(jié)分子，通過(guò)影響免疫細(xì)胞的活動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答；自身免疫病的發(fā)生與VD的缺乏有關(guān)。

2 維生素D中毒

由于種種原因，VD缺乏現(xiàn)象非常普遍，故人們會(huì)采取攝入補(bǔ)充劑的措施來(lái)補(bǔ)充VD。但攝入過(guò)量時(shí)可引起VD中毒，即高濃度VD強(qiáng)烈刺激腸道、腎臟對(duì)鈣的吸收，可導(dǎo)致高鈣血癥、軟組織鈣化和腎結(jié)石等疾病的發(fā)生。Joshi曾報(bào)道7例兒童因惡心、嘔吐、煩躁等臨床癥狀而入院的病例，這些兒童血鈣和血清中VD含量均明顯高于正常兒童，其病因是他們錯(cuò)誤地服用了大量的VD補(bǔ)充劑?；純航?jīng)治療后血鈣和血清中VD含量恢復(fù)正常，上述各種臨床癥狀消失[15]。通常情況下，輕度VD中毒僅出現(xiàn)惡心、嘔吐、低熱等癥狀，但重度VD中毒時(shí)會(huì)引起軟組織鈣化和腎結(jié)石等疾病的發(fā)生，甚至可導(dǎo)致死亡。正常的食物攝取和日光照射不會(huì)導(dǎo)致VD中毒，避免濫用VD補(bǔ)充劑是預(yù)防VD中毒的重要途徑。

[基金項(xiàng)目：河南省教育廳普通高中新課程實(shí)驗(yàn)研究項(xiàng)目(教基二)(2012)899號(hào)；*通信作者]