利伐沙班和依諾肝素在預(yù)防髖部周圍骨折和下肢長骨骨折患者深靜脈血栓形成的對(duì)照研究

賈家猛，吳 青，何江濤，王寅旭，王 楠

深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)好發(fā)于下肢，常繼發(fā)于創(chuàng)傷、分娩、腫瘤、手術(shù)等，目前認(rèn)為DVT形成的主要因素包括血管內(nèi)膜損傷、血流速度緩慢和血液高凝狀態(tài)[1]。DVT常引起患肢腫脹、疼痛、淺靜脈曲張，栓子脫落后可致命性肺動(dòng)脈栓塞[2-3]， 給患者造成巨大危害的同時(shí)也大大增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT形成的預(yù)防已經(jīng)有了共識(shí)[4-5]，但在DVT同樣高發(fā)的創(chuàng)傷骨科中還未引起足夠的重視?？鼓幬镌谘ǚ乐蔚倪^程中扮演著重要的角色，利伐沙班和依諾肝素均為臨床常用抗凝藥物，其在關(guān)節(jié)置換領(lǐng)域的運(yùn)用已較為成熟[6]，但在創(chuàng)傷骨科中的運(yùn)用尚無統(tǒng)一規(guī)范。本研究通過比較髖部周圍骨折和下肢長骨骨折患者圍手術(shù)期運(yùn)用利伐沙班和依諾肝素預(yù)防DVT的效果及出血風(fēng)險(xiǎn)，來評(píng)估其療效及安全性，以指導(dǎo)其在創(chuàng)傷骨科中的應(yīng)用。

資料與方法

1 一般資料

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨科2015年7月—2017年7月入院的髖部、下肢長骨骨折患者180例，分為口服利伐沙班組和皮下注射依諾肝素組各90例(其中每組包括股骨頸骨折20例、股骨轉(zhuǎn)子間骨折30例、股骨干骨折20例、脛骨骨折20例)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)新鮮骨折(受傷后3周以內(nèi))；(2)入院時(shí)多普勒彩超提示無DVT形成；(3)患者均簽署知情同意書，并報(bào)備醫(yī)院倫理委員會(huì)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有肝、腎功能損害；(2)有凝血功能障礙；(3)伴有活動(dòng)性出血；(4)術(shù)后出現(xiàn)感染等并發(fā)癥；(5)出現(xiàn)藥物過敏或其他藥物不良反應(yīng)；(6)無法完成6個(gè)月隨訪。

2 藥品與測(cè)量儀器

利伐沙班片(北京拜耳公司，規(guī)格：10mg/片，批號(hào)：X01XZKB)；依諾肝素(南京賽諾菲公司，規(guī)格：0.6mL/支，批號(hào)：2SV27)。超聲采用Vivid E9彩色多普勒診斷儀(美國GE公司)；血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè)采用COATRON1800全自動(dòng)凝血分析儀(德國德高公司)。

3 研究技術(shù)及評(píng)價(jià)方法

(1)將納入統(tǒng)計(jì)的180例患者分為口服利伐沙班組和皮下注射依諾肝素組，利伐沙班組入院后口服利伐沙班10mg qd，術(shù)前24h停用，術(shù)后6h恢復(fù)使用，術(shù)后連續(xù)使用35d后停用；依諾肝素組入院后皮下注射依諾肝素0.6mL qd，術(shù)前12h停用，術(shù)后12h恢復(fù)使用，術(shù)后連續(xù)使用21d后停用。

(2) 統(tǒng)計(jì)顯性失血量(術(shù)中失血量+術(shù)后引流量)、隱性失血量(隱性失血量根據(jù)Sehat等[7]的方法計(jì)算)，并計(jì)算失血總量(失血總量=顯性失血量+隱性失血量+輸血量)，將失血量來作為評(píng)價(jià)兩種藥物出血風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)指標(biāo)。

(3) 測(cè)量并比較兩組患者術(shù)前、術(shù)后3d、術(shù)后2周的凝血指標(biāo)，包括血小板數(shù)量(PLT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶還原時(shí)間(PT)、D-二聚體值。檢測(cè)凝血指標(biāo)的變化并將其作為評(píng)價(jià)兩種藥物出血風(fēng)險(xiǎn)的另一指標(biāo)。

(4) 進(jìn)行下肢血管彩超篩查，隨訪統(tǒng)計(jì)兩組患者術(shù)后6個(gè)月發(fā)生DVT的例數(shù)，以此評(píng)價(jià)兩種藥物預(yù)防DVT的效果。需要特別說明的是為了控制偏倚，手術(shù)均由同一組醫(yī)生完成，術(shù)后測(cè)量與計(jì)算也均由同一名非手術(shù)醫(yī)生完成。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1 一般資料

兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2 兩組患者在同骨折部位的失血量比較

兩組患者在同骨折部位的失血量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

3 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

兩組患者在術(shù)前、術(shù)后3d、術(shù)后2周PLT、APTT、PT、D-二聚體值變化的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

4 隨訪兩組患者出現(xiàn)血栓的情況

術(shù)后進(jìn)行6個(gè)月雙下肢血管多普勒彩超隨訪，口服利伐沙班組患者出現(xiàn)血栓24例，依諾肝素組患者出現(xiàn)血栓例數(shù)19例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.075，>0.05)。

表1 兩組患者的一般資料

表2 兩組患者中各個(gè)部位骨折失血總量比較

表3 兩組患者術(shù)前、術(shù)后3d、術(shù)后2周凝血指標(biāo)變化

組別PT(s)術(shù)前術(shù)后3d術(shù)后2周D-二聚體(μg/L)術(shù)前術(shù)后3d術(shù)后2周口服利伐沙班組(n=90)11.50±2.2713.76±3.8415.88±3.43411.23±132.47405.65±130.79399.28±129.03依諾肝素組(n=90)12.52±3.5212.91±2.5414.46±2.46423.78±145.12409.02±126.53414.49±133.77P值0.169 0.319 0.483 0.096 0.545 0.162

討 論

髖部骨折和下肢長骨骨折往往伴隨著高能量損傷，骨折斷端對(duì)局部靜脈的刺激和損傷可能促進(jìn)血栓形成，加之患者往往需長期臥床，造成血流緩慢狀態(tài)，滿足了血栓形成的條件。有研究證明，骨折的部位越多，血栓發(fā)生的概率越高[8]。DVT形成則意味著更大的風(fēng)險(xiǎn)、錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)間窗、更長的住院周期及更昂貴的住院費(fèi)用，所以髖部和下肢骨折的患者均需抗凝治療[9]。隨著對(duì)DVT認(rèn)識(shí)的提高，抗凝藥物的選擇成為了創(chuàng)傷骨科醫(yī)生的必修課。目前臨床上常用的抗凝劑有維生素K拮抗劑(如華法林)、低分子肝素(如依諾肝素)、新型口服抗凝藥(如利伐沙班)，其抗凝機(jī)制各有不同[10-11]。有研究證實(shí)華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)高于利伐沙班，并且華法林的一旦出現(xiàn)重大出血風(fēng)險(xiǎn)，很可能會(huì)危及患者生命[12-13]，而且華法林在抗凝過程中需監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR值)，不太適用于骨折患者。Bauersachs等[14]研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班用于治療伴有腎功能損害的患者DVT時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于依諾肝素和華法林。盡管如此，在預(yù)防DVT形成方面，還未發(fā)現(xiàn)利伐沙班有明顯的優(yōu)勢(shì)。

本次研究筆者發(fā)現(xiàn)，在股骨頸骨折、股骨轉(zhuǎn)子間骨折、股骨干骨折、脛骨干骨折這四類最常見的髖部和下肢長骨骨折DVT預(yù)防中，利伐沙班相較于依諾肝素并無明顯優(yōu)勢(shì)。其原因有以下幾點(diǎn)：(1)兩種藥物使用時(shí)均無需監(jiān)測(cè)INR值，較為方便；(2)通過隨訪6個(gè)月筆者發(fā)現(xiàn)兩組患者發(fā)生DVT的概率并無明顯差異，說明這兩種藥物預(yù)防DVT形成的療效并無差異；(3)兩組患者的圍術(shù)期失血總量、術(shù)前及術(shù)后各階段血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)并無明顯差異，一定程度上說明這兩種藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)也無差異，這跟楊禮慶等[15]的研究結(jié)果類似。實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，兩種藥物都比較安全，沒有患者出現(xiàn)嚴(yán)重的出血傾向，但有5例患者因皮下注射依諾肝素出現(xiàn)了不同程度的局部皮膚反應(yīng)，不得不改為口服利伐沙班，并因此被排除出本次研究。所以在抗凝效果和出血風(fēng)險(xiǎn)無異的情況下，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇抗凝藥物，如遇到伴有肝、腎功能不全、凝血功能障礙的患者，則需要請(qǐng)?？漆t(yī)師協(xié)助治療。當(dāng)然，僅是抗凝藥物的應(yīng)用對(duì)于預(yù)防DVT還不夠，還可以通過密切觀察患肢腫脹疼痛情況、下肢物理泵治療、術(shù)后指導(dǎo)患者早期下床活動(dòng)、定期行下肢多普勒超聲篩查等手段，盡可能避免發(fā)生DVT和其帶來的災(zāi)難性后果。

為了控制偏倚，本次研究盡可能嚴(yán)格地設(shè)置病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，但仍有部分因素?zé)o法控制，如患者受傷后入院的時(shí)間、不同的骨折情況、不同的手術(shù)時(shí)間窗等都可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成影響。創(chuàng)傷骨科的DVT預(yù)防具有重要意義，筆者希望能通過更多的研究成果，逐漸完善創(chuàng)傷骨科DVT預(yù)防工作，更好地指導(dǎo)臨床。