11例多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性貧血患者的臨床特征分析

熊 皓，程 艷，陳小青，黃純蘭

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科，四川瀘州 646000

自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)是由于患者免疫調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增多而引起的溶血性貧血[1]。根據(jù)是否存在重大疾病可分為原發(fā)性自身免疫性溶血性貧血和繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血。隨著診療技術(shù)的提升，初診時(shí)單純的自身免疫性溶血性貧血所占比例在減少，而具有克隆性和確定性淋巴疾病或未分類的基礎(chǔ)性淋巴樣增生患者的比例在增加；且繼發(fā)型被認(rèn)為在其中約占50%[2]。多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)合并自身免疫性溶血性貧血較少見，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究較少，且多為個(gè)案報(bào)道[3-4]。本研究回顧性分析了我院血液內(nèi)科收治的11例多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性貧血患者的臨床資料、治療過(guò)程及預(yù)后，以提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

資料和方法

1 資料 病例資料均來(lái)源于2013-2018年西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科住院的11例多發(fā)性骨髓瘤患者，中位年齡60.73(41 ～ 77)歲，其中男4例，女7例；所有患者的診斷均符合中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，自身免疫性溶血的診斷則依據(jù)血管外溶血的依據(jù)(血紅蛋白下降伴網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、間接膽紅素及乳酸脫氫酶升高)和直接抗人球蛋白陽(yáng)性(Coombs實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性)；詳細(xì)臨床資料見表1、表2。

2 治療 1)自身免疫性溶血性貧血的治療：所有患者若無(wú)激素使用禁忌，均使用潑尼松1 mg/(kg·d)作為一線治療。化療方案中含糖皮質(zhì)激素的病例從化療結(jié)束后開始使用，達(dá)最大療效后逐步減量，總療程維持3個(gè)月。2)多發(fā)性骨髓瘤的治療：除1例初診時(shí)伴有嚴(yán)重的肺部二重感染而未化療外，其余10例病人均采用相應(yīng)的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤，其中9例的化療方案中含有沙利度胺。具體化療方案及療程見表2。3)支持治療：血紅蛋白低于60 g/L且出現(xiàn)貧血癥狀的患者，若無(wú)交叉配血困難，均給予輸注紅細(xì)胞支持治療。

3 觀察指標(biāo) 1)患者年齡、性別、首發(fā)癥狀、血常規(guī)、Coombs實(shí)驗(yàn)、血清乳酸脫氫酶(LDH)、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比(%)、血清總膽紅素、間接膽紅素、肌酐(Cr)、血清免疫球蛋白、免疫固定電泳、骨髓漿細(xì)胞比例、細(xì)胞分子遺傳學(xué)檢查；2)X線或CT等影像學(xué)檢查結(jié)果；3)療效及預(yù)后。

結(jié) 果

1 臨床表現(xiàn) 11例中有6例以骨痛起病，其余5例以不同程度的頭暈、乏力等貧血癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。5例自身免疫性溶血性貧血發(fā)生在首次診斷多發(fā)性骨髓瘤時(shí)；其余6例自身免疫性溶血性貧血發(fā)生在化療過(guò)程中。10例在發(fā)生自身免疫性溶血性貧血時(shí)均伴有不同程度的感染，以肺部感染為主，其中4例為嚴(yán)重肺部二重感染。

2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 11例發(fā)生溶血時(shí)中位血紅蛋白為67(34 ～ 97) g/L，中位網(wǎng)織紅細(xì)胞比例為4.05(1.03 ～7.51)%，中位球蛋白為58.4(23.2 ～ 130.8) g/L，中位總膽紅素為8.7(5.5 ～ 271.0)μmol/L，中位β2微球蛋白為7.6(2.56 ～ 27.00) mg/L。11例溶血發(fā)作時(shí)Coombs實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性率為100%，且均為溫抗體型AIHA；11例中，9例多發(fā)性骨髓瘤為IgG型，2例為IgA型；多發(fā)性骨髓瘤分期均為ISS分期Ⅲ級(jí)，R-ISSⅢ期4例、Ⅱ期6例，1例因檢查未完善無(wú)法進(jìn)行R-ISS分期；2例未進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，9例遺傳學(xué)檢查的患者中，中危3例，低危6例。

3 療效及預(yù)后 11例中，4例因嚴(yán)重肺部二重感染住院期間死亡；4例骨髓瘤血清學(xué)得到緩解(血清球蛋白水平減少大于25%)，其中2例對(duì)激素治療效果敏感，血紅蛋白水平能穩(wěn)定在100 g/L以上；激素治療效果評(píng)估見表3。11例中1例失訪，1例存活，9例死亡；其中7例死于嚴(yán)重的感染，1例死于肺部栓塞，1例死于高鉀血癥引起的心律失常。死亡患者中位生存期為7(1 ～ 28)個(gè)月。

討 論

多發(fā)性骨髓瘤是起源于骨髓單克隆漿細(xì)胞的惡性腫瘤，是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，年發(fā)病率1.3 ～ 5/10萬(wàn)，中位發(fā)病年齡為57 ～ 63歲，隨著中國(guó)老齡化社會(huì)的進(jìn)程，可以預(yù)期其在中國(guó)的發(fā)病率將會(huì)進(jìn)一步上升[6-7]?？紤]宿主免疫力功能障礙和漿細(xì)胞的異常克隆性增生是多發(fā)性骨髓瘤的顯著特征[8]。而自身免疫性溶血性貧血又存在著自身免疫功能的紊亂，從發(fā)病機(jī)制來(lái)看，免疫異常是二者的共同發(fā)病機(jī)制，但多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性貧血發(fā)病較少，雖然目前國(guó)內(nèi)外已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，但多為個(gè)案，且較少闡明自身免疫性溶血性貧血與多發(fā)性骨髓瘤的關(guān)系。因此，有必要對(duì)多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性貧血的患者臨床特征進(jìn)行探討，提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

由于多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性貧血發(fā)病的稀有性，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚；結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤和自身免疫性溶血性貧血各自的病因，目前多認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性貧血的發(fā)生與免疫紊亂有關(guān)。既往有研究認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生感染的機(jī)制可能與骨髓瘤細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生了IL-6和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)有關(guān)，二者的表達(dá)抑制了多克隆抗體的生成，降低了CD4/CD8比值，使NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞被抑制，改變了免疫微環(huán)境，降低了患者免疫力，從而增加了其感染概率。即多發(fā)性骨髓瘤患者感染的發(fā)生與免疫紊亂有關(guān)。本研究中，多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血的患者并發(fā)感染有10例，也說(shuō)明了多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性貧血患者體內(nèi)存在免疫紊亂。

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表3 多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性貧血患者激素治療自身免疫性溶血性貧血療效評(píng)估Tab. 3 Evaluation of the efficacy of hormone therapy for multiple myeloma with autoimmune hemolytic anemia in 11 cases

本研究11例中，7例在使用化療方案時(shí)亦使用糖皮質(zhì)激素治療，7例血紅蛋白改善情況與骨髓瘤緩解情況基本一致。同時(shí)，3例Coombs實(shí)驗(yàn)在多發(fā)性骨髓瘤化療過(guò)程中轉(zhuǎn)陰，結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤和自身免疫性溶血性貧血治療效果的一致性，考慮多發(fā)性骨髓瘤與自身免疫性溶血性貧血之間可能存在關(guān)系。另外有研究報(bào)道，在自身免疫性溶血性貧血的4種發(fā)病類型中，溫抗體型的IgG型占自身免疫性溶血性貧血的65% ～ 70%[9-10]。這與本研究中10例均為IgG型一致。有研究認(rèn)為，隨著多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)瘤細(xì)胞逐漸增生、增多，機(jī)體失去免疫監(jiān)視功能，無(wú)法識(shí)別自身細(xì)胞，而有利于自身抗體產(chǎn)生，尤其在IgG型多發(fā)性骨髓瘤患者中，自身抗體IgG包被的紅細(xì)胞黏附于巨噬細(xì)胞的FC受體，致體內(nèi)紅細(xì)胞破壞，從而引起自身免疫性溶血性貧血[11-12]。但是，由于大多數(shù)的多發(fā)性骨髓瘤病人都有免疫異常，而多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性貧血的發(fā)生率卻極低，說(shuō)明除了免疫紊亂以外，還有其他的因素促進(jìn)了多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性貧血的發(fā)生，這需要進(jìn)一步研究以明確其發(fā)病機(jī)制。

本研究中，9例的化療方案中含有沙利度胺。Darabi等[13]就來(lái)那度胺在治療多發(fā)性骨髓瘤的過(guò)程中誘發(fā)的自身免疫性溶血性貧血的進(jìn)行了報(bào)道；Gesundheit等[14]也報(bào)道了1例在使用干擾素(INF-a)治療多發(fā)性骨髓瘤的過(guò)程中出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血的病例。本研究中，6例在化療過(guò)程中出現(xiàn)了自身免疫性溶血性貧血，且6例均使用了含有沙利度胺或其衍生物的化療方案。而沙利度胺及其衍生物來(lái)那度胺等作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，已被證實(shí)具有抗腫瘤血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用[15]。

本研究中，5例(R-ISS分期Ⅱ期3/5，Ⅲ期2/5)在初診時(shí)即出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血，6例(R-ISS分期Ⅱ期3/5，Ⅲ期2/5，1例病人未分期)在治療過(guò)程中出現(xiàn)溶血相關(guān)癥狀。追蹤病人預(yù)后，初診時(shí)即出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血的患者死亡率為60%，其中1例死于肺栓塞、1例死于高鉀血癥、1例死于嚴(yán)重的感染。治療過(guò)程中出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血的6例(6/6)均死于嚴(yán)重的感染或其并發(fā)癥。死于感染的7例均處于ISS分期Ⅲ期，2例處于中危，4例處于低危。分析7例死于感染的原因，主要由于正常免疫球蛋白生成減少、細(xì)胞及體液免疫功能低下、化療及激素應(yīng)用，使患者易并發(fā)感染[16-18]。對(duì)比不同時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血的患者，治療過(guò)程中出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血者更易并發(fā)感染，感染后死亡率高。診斷時(shí)出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血病例的生存期為5.9個(gè)月，治療過(guò)程中出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血病例的生存期為11.3個(gè)月，因此我們認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血，提示易出現(xiàn)感染及預(yù)后不良。Kashyap等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性貧血前瞻性研究也得出相同的結(jié)論，當(dāng)然本研究樣本量少，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究以明確二者之間的關(guān)系。

綜上所述，多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性貧血臨床少見，本組11例中9例均為老年患者，免疫功能紊亂可能是兩者發(fā)病的共同原因。多發(fā)性骨髓瘤合并自身免疫性溶血性貧血的患者因嚴(yán)重感染、溶血的發(fā)生，病情嚴(yán)重，進(jìn)展更快，總體預(yù)后差，死亡率高。對(duì)于這部分病人臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕。