通絡(luò)寧心湯防治蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的臨床療效研究

孔嘉欣 李濤 馮肖卿 蘇旭春 程玲 鄧粵敏

蒽環(huán)類抗腫瘤藥物包括阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素等, 目前已普遍應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療, 如血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體腫瘤等, 其抗瘤作用強(qiáng), 療效確切［1］。心臟毒性是蒽環(huán)類化療藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)之一, 呈進(jìn)展性及不可逆性［2］。大多數(shù)患者在接受蒽環(huán)類藥物化療后, 會(huì)較快發(fā)生心肌損傷, 且＞50%患者在化療后數(shù)年出現(xiàn)左心室功能降低［3］。目前預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略主要是限制藥物的總劑量及應(yīng)用心臟保護(hù)劑, 但臨床效果并不理想［4］。因此, 如何減輕蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性成為臨床急需解決的問(wèn)題。祖國(guó)醫(yī)學(xué)在治療蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)積累, 越來(lái)越受到臨床重視［5］。本研究應(yīng)用通絡(luò)寧心湯防治蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性取得較好的療效, 結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年10月～2017年9月在本院中西醫(yī)結(jié)合科進(jìn)行化療的惡性腫瘤患者80例進(jìn)行研究, 所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)確診為乳腺癌或惡性淋巴瘤患者, 其中男32例, 女48例, 平均年齡(59.78±11.38)歲。將患者隨機(jī)均分為治療組和對(duì)照組, 各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)［6］：①患者均無(wú)心臟病、高血壓及糖尿病史；②未接受過(guò)蒽環(huán)類藥物治療和縱隔放射治療；③化療前心肌酶和心電圖正常；④預(yù)期生存期>6個(gè)月；⑤KPS評(píng)分>60分。排除標(biāo)準(zhǔn)［7］：①合并嚴(yán)重心、腦、肺、腎、血液原發(fā)性疾病者；②依從性差,不愿意及不能堅(jiān)持治療者。本研究得到患者簽署知情同意書,并得到本院倫理委員會(huì)核準(zhǔn)后進(jìn)行。

1.2 方法 兩組患者均采用蒽環(huán)類藥物［表阿霉素或吡喃阿霉素(THP)］進(jìn)行化療方案, 乳腺癌主要采用環(huán)磷酰胺+表阿霉素/THP+氟尿嘧啶(CAF)、多西他賽+表阿霉素/THP+環(huán)磷酰胺(TAC)等方案, 惡性淋巴瘤主要采用環(huán)磷酰胺+表阿霉素/THP+長(zhǎng)春地辛+潑尼松(CHOP)方案,連續(xù)化療4個(gè)周期, 每3周1次。其中表阿霉素累積劑量≤900～1000 mg/m2, 吡喃阿霉素累積劑量≤400～500 mg/m2。

對(duì)照組在化療的同時(shí)加用注射用磷酸肌酸鈉(哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司)1.0 g, 加入100 ml生理鹽水中靜脈滴注,1次/d, 連續(xù)治療7 d, 共治療4個(gè)化療周期。

治療組在化療的同時(shí)加用通絡(luò)寧心湯治療, 中藥組方：黃芪50 g、太子參15 g、麥冬15 g、五味子10 g、炙甘草10 g、白術(shù)10 g、丹參30 g、赤芍12 g、郁金12 g、葛根30 g、遠(yuǎn)志10 g、瓜蔞15 g, 200 ml/次, 2次/d, 連續(xù)治療2周, 共治療4個(gè)化療周期。通絡(luò)寧心湯由本院中藥房提供中藥飲片,經(jīng)韓國(guó)DONG-WON自動(dòng)煎藥機(jī)煎煮, 每劑分2袋真空包裝,200 ml/袋。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者化療前后均行12導(dǎo)聯(lián)心電圖, 觀察每個(gè)周期心電圖改變的類型；并行超聲心動(dòng)圖檢查, 檢查指標(biāo)包括：LVEF、E/A及LVEDD；檢測(cè)兩組患者化療前后血清cTnT、NO、SOD及GMP-140水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療后心電圖異常發(fā)生情況比較 化療后,治療組患者ST-T異常發(fā)生率為17.50%, QRS波群電壓降低發(fā)生率為22.50%, 心律失常發(fā)生率為22.50%, 均明顯低于對(duì)照組的65.00%、57.50%、47.50%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者化療后心電圖異常發(fā)生情況比較［n(%)］

2.2 兩組患者化療前后心功能各指標(biāo)比較 化療前, 兩組患者的LVEF、LVEDD及E/A比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；化療后, 兩組患者的LVEF較化療前降低, LVEDD較化療前增大, 且治療組LVEF降低幅度和LVEDD增大幅度均小于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。化療后, 兩組患者的E/A較化療前有不同程度降低, 但治療組的E/A明顯大于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者化療前后血清cTnT、NO、SOD及GMP-140水平比較 化療前, 兩組患者的血清cTnT、NO、SOD及GMP-140水平比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；化療后, 兩組患者的血清cTnT及SOD水平較化療前均明顯升高, NO、GMP-140水平較化療前明顯降低, 且治療組血清cTnT升高幅度小于對(duì)照組, SOD水平升高幅度大于對(duì)照組, NO、GMP-140水平降低幅度均小于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者化療前后心功能各指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組患者化療前后心功能各指標(biāo)比較( ±s)

注：與化療前比較, aP＜0.05；與對(duì)照組比較, bP＜0.05

對(duì)照組 40 65.32±4.24 59.42±4.78a 41.38±1.92 48.19±3.62a 1.20±0.22 1.06±0.17a治療組 40 65.72±4.27 62.37±4.82a b 41.35±2.56 42.79±2.24a b 1.23±0.19 1.19±0.18b t 0.420 2.748 0.059 8.023 0.653 3.321 P 0.675 0.007 0.953 0.000 0.516 0.001

表3 兩組患者化療前后血清cTnT、NO、SOD及CMP-140水平比較(±s)

表3 兩組患者化療前后血清cTnT、NO、SOD及CMP-140水平比較(±s)

注：與化療前比較, aP＜0.05；與對(duì)照組比較, bP＜0.05

對(duì)照組 40 0.06±0.04 0.19±0.08a79.42±13.2164.18±11.23a64.98±2.4268.45±3.67a28.69±9.2122.54±8.51a治療組 40 0.05±0.03 0.14±0.07a b80.39±12.8950.78±8.48a b65.28±3.7973.18±4.68a b29.35±8.7318.87±7.58a b t 1.265 2.975 0.332 6.022 0.422 5.030 0.329 2.037 P 0.210 0.004 0.740 0.000 0.674 0.000 0.743 0.045

3 討論

蒽環(huán)類藥物是一類重要的抗癌藥物, 具有抗癌譜廣、對(duì)乏氧細(xì)胞有效、臨床療效顯著等優(yōu)點(diǎn), 是多種化療方案的核心藥物［8］。目前, 蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的具體機(jī)制尚不十分清楚。蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性可分為急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性三類。急性心臟毒性表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常, 極少數(shù)病例表現(xiàn)為心包炎和急性左心衰。慢性心臟毒性表現(xiàn)為左心室功能障礙, 最終導(dǎo)致心衰。遲發(fā)性心臟毒性表現(xiàn)為心衰、心肌病和心律失常等［9］。

既往研究認(rèn)為, 蒽環(huán)類藥物對(duì)心肌的損傷, 與其在體內(nèi)形成大量自由基有關(guān)［10,11］。蒽環(huán)類藥物螯合鐵離子后, 觸發(fā)含蒽環(huán)類藥物-三價(jià)鐵復(fù)合物的自由基, 使氧分子變?yōu)槌蹼x子和過(guò)氧化氫, 可導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化和心肌線粒體DNA的損傷。同時(shí), 蒽環(huán)類藥物還能減低NO的活力, 增加心肌酶釋放, 加重心肌膜的缺血。由于線粒體膜綁定的損害, 誘導(dǎo)凋亡, 提高線粒體細(xì)胞色素C釋放等因素, 最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧, 引起心衰的發(fā)生［12］。冠狀動(dòng)脈血流量明顯減少, 循環(huán)阻力增大, 血液粘度增加, 血流動(dòng)力學(xué)將發(fā)生變化。GMP-140是一種富含半胱胺酸高度糖化的整合蛋白質(zhì), 主要分布在靜止血小板α顆粒膜上, 當(dāng)血小板活化時(shí), GMP-140不僅表達(dá)在血小板膜上而且還分泌到血漿中。而與此同時(shí), 心肌細(xì)胞外部5’-核苷酸酶的活性降低, 使氧自由基連鎖反應(yīng)的最終產(chǎn)物丙二醛(MDA)含量和cTnT釋放均明顯增加。

超氧化物歧化酶SOD是體內(nèi)主要的自由基清除劑, 能維持體內(nèi)自由基的動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)血清及心肌組織MDA表達(dá)水平上升, SOD表達(dá)水平下降, 抗氧化系統(tǒng)及氧化系統(tǒng)失去平衡, 會(huì)導(dǎo)致氧化損傷［13］。目前預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略, 主要是限制蒽環(huán)類藥物的總劑量及同時(shí)應(yīng)用心臟保護(hù)劑, 但其各自的不良反應(yīng)限制了藥物的臨床使用。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性臨床主要表現(xiàn)為乏力、胸悶、呼吸困難、心悸、心慌等, 屬中醫(yī)“心悸”、“胸痹”等范疇。對(duì)其病因病機(jī)各中醫(yī)經(jīng)典有不同的記載。東漢張仲景認(rèn)為胸陽(yáng)不振、痰濁痹阻, 是其主要病機(jī)。我國(guó)中醫(yī)藥在治療蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)積累, 以炙甘草湯加味減輕心臟毒性損害, 其有益心氣、振心陽(yáng)、復(fù)血脈之作用［14,15］。生脈飲加減充分體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治、標(biāo)本兼治的治療原則,減輕了阿霉素類藥物的心臟毒性［16］。本研究應(yīng)用通絡(luò)寧心湯防治蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性, 本方重用黃芪為君藥, 益氣升陽(yáng)；太子參、麥冬、五味子、炙甘草益氣滋陰, 養(yǎng)心補(bǔ)肺；白術(shù)補(bǔ)氣健脾；赤芍、丹參活血通絡(luò)；郁金行氣、祛瘀、解郁；葛根升陽(yáng)、益陰；瓜蔞、遠(yuǎn)志滌痰寬胸、寧心安神?，F(xiàn)代藥理研究表明, 黃芪的有效活性成分黃芪多糖,具有抗自由基損傷作用, 能有效保護(hù)心血管, 太子參含有糖類、苷類等, 可對(duì)抗膠原ADP誘導(dǎo)血小板聚集和釋放功能,改善血流, 預(yù)防血栓形成的作用, 有效改善慢性心衰, 五味子中的五味子乙素對(duì)心肌缺血再灌注有保護(hù)作用等［17］。本研究結(jié)果顯示, 化療后, 治療組患者ST-T異常發(fā)生率為17.50%QRS波群電壓降低發(fā)生率為22.50%, 心律失常發(fā)生率為22.50%, 均明顯低于對(duì)照組的65.00%、57.50%、47.50%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?；熀? 兩組患者的LVEF較化療前降低, LVEDD較化療前增大, 且治療組LVEF降低幅度和LVEDD增大幅度均小于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?；熀? 兩組患者的E/A較化療前有不同程度降低, 但治療組的E/A明顯大于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?；熀? 兩組患者的血清cTnT及SOD水平較化療前均明顯升高, NO、GMP-140水平較化療前明顯降低, 且治療組血清cTnT升高幅度小于對(duì)照組, SOD水平升高幅度大于對(duì)照組, NO、GMP-140水平降低幅度均小于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。由此表明, 通絡(luò)寧心湯可通過(guò)抗氧化應(yīng)激, 調(diào)整體內(nèi)超氧化物岐化酶水平, 有效清除體內(nèi)的自由基和氧化物, 達(dá)到保護(hù)心肌作用, 與相關(guān)研究結(jié)果基本一致［18］。

綜上所述, 通絡(luò)寧心湯可減少氧自由基的產(chǎn)生, 降低脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物含量, 從而改善患者心功能, 緩解蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性。