中藥“灌腸方”灌腸輔助美沙拉嗪腸溶片口服治療潰瘍性結(jié)腸炎32例

周曉鳳，宋亞一，王偉，曹志群

(1山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，濟(jì)南 250000；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種腸道慢性炎癥，主要臨床表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)作的黏液膿血便、腹痛，并伴里急后重感，部分患者還伴有發(fā)熱、消瘦、貧血等表現(xiàn)，但臨床上也不能忽視少部分無(wú)臨床癥狀的患者。因UC病因不明，且發(fā)病機(jī)理不清，臨床多反復(fù)發(fā)作，且有癌變可能，故被列為世界難治病之一[1]。病變常累及直腸、乙狀結(jié)腸，甚至全結(jié)腸，因此在UC分型上就有直腸型、直-乙結(jié)腸型、左半結(jié)腸型、廣泛結(jié)腸型、全結(jié)腸型。直腸型、直-乙結(jié)腸型因病變位置較低，除口服藥物外，常采取灌腸治療，以助局部黏膜愈合、改善腸道炎癥反應(yīng)、緩解臨床癥狀。本研究采用“灌腸方”治療潰瘍性結(jié)腸炎患者32例，取得良好效果?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取活動(dòng)期直腸型或直-乙結(jié)腸型UC患者64例，男36例，女28例；年齡20～55歲，平均39.5歲。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2012年于廣州召開(kāi)的中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組制定的炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)[2]，UC診斷需結(jié)合臨床癥狀、內(nèi)鏡下黏膜表現(xiàn)及病理組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果，同時(shí)需排除感染性/非感染性結(jié)腸炎。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)(2017)》UC大腸濕熱證的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：主癥：①腹瀉，便下黏液膿血；②腹痛；③里急后重。次癥：①肛門(mén)灼熱；②腹脹；③小便短赤；④口干；⑤口苦。舌脈：①舌質(zhì)紅，苔黃膩；②脈滑。凡具備主癥①+主癥任意一條+次癥任意2項(xiàng)或主癥①+次癥任意3項(xiàng)即可確定。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在20～55歲，病程<3 a，病情分期屬活動(dòng)期，分度屬輕度或中度，腸鏡檢查病變局限于直腸或直乙結(jié)腸者且同意參與本次研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并穿孔、狹窄、癌變等并發(fā)癥者；合并其他疾病者；對(duì)相關(guān)藥物過(guò)敏或排斥者。所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各32例。

1.2 “灌腸方”應(yīng)用方法 兩組均口服美沙拉嗪腸溶片(莎爾福，0.5 g×40粒)，1 g/次，4次/d。在此基礎(chǔ)上，觀察組基于濕熱內(nèi)蘊(yùn)腸腑的病機(jī)以臨床經(jīng)驗(yàn)方—“灌腸方”(黃芪30 g、白及12 g、白芷6 g、薏米30 g、敗醬草18 g、黃芩15 g、苦參9 g、炒椿根皮15 g、兒茶3 g、炒地榆15 g、黃柏9 g、三七粉3 g，濃煎100 mL)灌腸治療，37 ℃，保留灌腸，1次/d，連續(xù)8周；對(duì)照組選用地塞米松+氯化鈉注射液(地塞米松3 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL)灌腸治療，37 ℃，保留灌腸，1次/d，連續(xù)8周。

1.3 療效評(píng)價(jià)方法 ①中醫(yī)療效：評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，痊愈：臨床癥狀及體征基本消失，證候積分≥90%；顯效：臨床癥狀及體征明顯改善，證候積分≥70%；有效：臨床癥狀及體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分≥30%；無(wú)效：臨床癥狀及體征均無(wú)明顯改善，證候積分≤30%；復(fù)發(fā)：治療過(guò)程中或治療后，臨床癥狀及體征在獲得一定程度改善后復(fù)見(jiàn)或加重。②Mayo評(píng)分：參照2012年廣州《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》[2]，排便次數(shù)：正常計(jì)0分，比正常排便次數(shù)增加1～2次d計(jì)1分，比正常排便次數(shù)3～4次d計(jì)2分，比正常排便次數(shù)增加5次d或以上計(jì)3分；便血：未見(jiàn)出血計(jì)0分，不到一半時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)便中混血計(jì)1分，大部分時(shí)間為便中混血計(jì)2分，一直存在出血計(jì)3分；內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)：正?；驘o(wú)活動(dòng)性病變計(jì)0分，輕度病變(紅斑、血管紋理減少、輕度易脆)計(jì)1分，中度病變(明顯紅斑、血管紋理缺乏、易脆、糜爛)計(jì)2分，重度病變(自發(fā)性出血，潰瘍形成)計(jì)3分；醫(yī)生總體評(píng)價(jià)：正常計(jì)0分，輕度病情計(jì)1分，中度病情計(jì)2分，中度病情計(jì)3分。③中醫(yī)癥狀總積分：對(duì)患者腹瀉、膿血便、腹痛、腹脹、里急后重等主要癥狀進(jìn)行量化積分，腹瀉：無(wú)計(jì)0分，<4次d計(jì)1分，4～6次d計(jì)2分，>6次d或以上計(jì)3分；膿血便：無(wú)計(jì)0分，少量膿血計(jì)1分，膿血便為主計(jì)2分，持續(xù)膿血便或鮮血便計(jì)3分；腹痛：無(wú)計(jì)0分，輕微、隱痛、偶發(fā)計(jì)1分，腹痛或脹痛、每日發(fā)作數(shù)次計(jì)2分，腹部劇痛或絞痛、反復(fù)發(fā)作計(jì)3分；腹脹：無(wú)計(jì)0分，輕微、偶發(fā)計(jì)1分，較重、反復(fù)出現(xiàn)、能耐受計(jì)2分，劇烈腹脹、持續(xù)出現(xiàn)、不能耐受計(jì)3分；里急后重：無(wú)計(jì)0分，偶有、不影響工作計(jì)1分，腹瀉時(shí)伴有計(jì)2分，持續(xù)墜脹難忍計(jì)3分。④內(nèi)鏡下嚴(yán)重指數(shù)(UCEIS):血管模式：正常計(jì)1分，斑片狀閉塞計(jì)2分，完全閉塞計(jì)

3分；出血：無(wú)計(jì)1分，黏膜、管腔輕度出血計(jì)2分，管腔中度出血計(jì)3分，重度出血計(jì)4分；糜爛、潰瘍：無(wú)計(jì)1分，糜爛計(jì)2分，淺表性潰瘍計(jì)3分， 深部潰瘍計(jì)4分。

1.4 血清ESR、CRP及結(jié)腸黏膜組織IL-1β、TNF-α、IL-10、MDA、SOD檢測(cè)方法 采用速率散射比濁法檢測(cè)CRP,Westergren法檢測(cè)ESR，ELISSA法檢測(cè)IL-1β、TNF-α、IL-10，硫代巴比妥酸法檢測(cè)MDA，超微量快速化學(xué)比色法檢測(cè)SOD。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組痊愈5例、顯效14例、有效11例、無(wú)效2例，總有效率為93.8%，復(fù)發(fā)率為21.6%；對(duì)照組痊愈2例、顯效9例、有效14例、無(wú)效7例，總有效率為78.1%，復(fù)發(fā)率為35.8%；兩組總有效率及復(fù)發(fā)率比較，P<0.05。兩組治療前后Mayo評(píng)分、中醫(yī)癥狀總積分、UCEIS比較見(jiàn)表1。

表1 兩組Mayo評(píng)分、中醫(yī)癥狀總積分、UCEIS比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05。

2.2 兩組治療前后ESR、CRP、IL-1β、TNF-α、IL-10、MDA、SOD比較 結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后ESR、CRP、IL-1β、TNF-α、IL-10、MDA、SOD比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05。

3 討論

UC是腸道非特異性炎癥，主要侵襲結(jié)直腸的黏膜及黏膜下層，與克羅恩病不同，其黏膜破損呈連續(xù)性、彌漫性分布。UC主要的癥狀為腹瀉、腹痛、黏液膿血便、腹脹及里急后重感等，或同時(shí)伴有發(fā)熱、消瘦、乏力等癥。近年國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)[4～6]顯示，UC的發(fā)病率明顯升高，因其病因及發(fā)病機(jī)制不明，且臨床治愈率低，故是世界難治病之一。因此，UC的病因及發(fā)病機(jī)制是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。多項(xiàng)研究顯示，UC的發(fā)病與免疫、感染、遺傳、環(huán)境、飲食等因素密切相關(guān)，其中免疫因素是研究中最熱的領(lǐng)域。王偉寧等[7]對(duì)所取正常及活動(dòng)期UC結(jié)腸黏膜組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期UC腸黏膜IL-6、IL-8的表達(dá)較正常結(jié)腸增強(qiáng)，說(shuō)明IL-6、IL-8在UC發(fā)病的免疫機(jī)制中發(fā)揮重要作用。翁一潔等[8]發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞表面活性物質(zhì)及各種細(xì)胞因子mRNA在UC輕度、中度、重度患者的外周血中表達(dá)程度不一。此外，對(duì)結(jié)腸黏膜表面ERK、NF-κB、Wnt等細(xì)胞通路上、下游蛋白及基因的表達(dá)研究也是UC免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的重點(diǎn)。內(nèi)鏡下結(jié)腸黏膜常表現(xiàn)為糜爛、出血、潰瘍等，病理組織分析多呈現(xiàn)黏膜組織慢性炎、隱窩膿腫等。對(duì)于UC的治療[9]，臨床常采用“升階梯”治療方案，基礎(chǔ)用藥為5-氨基水楊酸制劑，若效果不明顯或無(wú)效，則逐步升級(jí)治療方案，在口服藥物治療的基礎(chǔ)上，選擇藥物保留灌腸治療，是低位UC的主要治療方法。藥物保留灌腸的主要優(yōu)勢(shì)在于可使藥物直接在局部發(fā)揮作用，避免藥物經(jīng)過(guò)肝臟、血運(yùn)代謝以及胃腸消化耗損有效成分，提高病損局部的血藥濃度，促進(jìn)局部受損黏膜的愈合，減弱黏膜炎癥反應(yīng)，有效緩解患者黏液膿血便、里急后重感等癥狀。有研究[10]表明，直腸型、直-乙結(jié)腸型UC活動(dòng)期患者在口服藥物治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)長(zhǎng)期、規(guī)律、得當(dāng)?shù)乃幬锉Ａ艄嗄c，可縮短治療周期，降低復(fù)發(fā)率，提高UC治療質(zhì)量。

“灌腸方”擬方立足濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣血搏結(jié)的病機(jī)，以清腸化濕、調(diào)氣和血為原則?！肮嗄c方”中黃芪有補(bǔ)氣、托毒生肌的作用，對(duì)于UC日久耗傷正氣，不能托毒外達(dá)，致使?jié)冸y以愈合的情況有獨(dú)特療效?，F(xiàn)代藥理研究[11,12]發(fā)現(xiàn)，黃芪可抑制促炎因子(IL-1β、TNF-α)，并增強(qiáng)抗炎因子(IL-10)的作用，減少UC患者結(jié)腸組織內(nèi)MDA含量，增加SOD抗氧化介質(zhì)含量，具有清除氧自由基、抗氧化及雙向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用，其有效成分黃芪甲苷對(duì)于治療DSS誘導(dǎo)型SD大鼠UC的作用機(jī)制、療效也在實(shí)驗(yàn)研究階段。UC患者因排便次數(shù)增多，臨床多有肛門(mén)墜脹的感覺(jué)，黃芪可提升中氣，對(duì)該癥狀也有明顯療效。“灌腸方”選用大量斂瘡止血、消腫生肌、活血祛瘀的中藥，如白及、白芷、炒椿根皮、炒地榆、兒茶、三七粉，直接作用于黏膜潰瘍表面可明顯縮短出血和凝血時(shí)間，不僅加快黏膜愈合，更對(duì)黏膜表面起到保護(hù)作用。經(jīng)調(diào)查研究[13,14]發(fā)現(xiàn)，白及、白芷、地榆等對(duì)IL-1β、IL-10、TNF-α均有調(diào)節(jié)作用，與黃芪合用，起到補(bǔ)氣活血，針對(duì)UC濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣血搏結(jié)的病機(jī)，可使患者腹痛、里急后重感、肛門(mén)墜脹感、黏液膿血便等臨床癥狀有所緩解。“灌腸方”中敗醬草、黃芩、黃柏、苦參藥性均屬苦寒，三藥合用，恰對(duì)濕熱蘊(yùn)結(jié)的病機(jī)，局部用藥起清熱、燥濕、消癰、解毒作用，該類(lèi)中藥起到殺滅腸道有害菌的作用[15]，薏苡仁利水滲濕、清熱排膿，與黃芪、白及、三七粉等藥物合用，不僅對(duì)黏膜表面的糜爛、出血點(diǎn)、潰瘍有加速愈合、提高愈合質(zhì)量的作用，更對(duì)患者全身癥狀，如肛門(mén)墜脹感、里急后重感的改善具有顯著療效。另有研究[16,17]發(fā)現(xiàn)，中藥及中藥單體可增加腸道益生菌、減少腸道有害菌，如本方所用黃芪、三七、黃芩、黃柏等，對(duì)調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸道內(nèi)環(huán)境有重要作用。因此，“灌腸方”不僅促進(jìn)局部黏膜愈合、改善機(jī)體免疫狀態(tài)，緩解UC發(fā)病癥狀，還可以調(diào)節(jié)菌群，修復(fù)黏膜屏障，防止復(fù)發(fā)[18～20]。

本研究顯示，與對(duì)照組比較，觀察組總有效率高，復(fù)發(fā)率低。與同組治療前比較，兩組Mayo評(píng)分、中醫(yī)癥狀總積分、UCEIS減少；與對(duì)照組比較，觀察組治療后Mayo評(píng)分、中醫(yī)癥狀總積分、UCEIS減少。證明“灌腸方”在改善腹痛、腹瀉、黏液膿血便等癥狀上療效好于地塞米松灌腸治療，可更好地改善腸黏膜損傷及出血狀況。本研究還顯示，與同組治療前比較，兩組治療后ESR、CRP、IL-1β、TNF-α降低，IL-10、SOD升高；與對(duì)照組比較，觀察組治療后ESR、CRP、IL-1β、TNF-α降低，IL-10、SOD升高。這說(shuō)明“灌腸方”較地塞米松可更好地發(fā)揮抗炎、抗氧化的作用。

總之，“灌腸方”治療UC安全性高，療效好，復(fù)發(fā)率低，作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)炎癥因子、抗氧化及調(diào)節(jié)腸道菌群相關(guān)。