重復經顱磁刺激對腦卒中后癲癇合并焦慮抑郁共病病人去甲腎上腺素及5-羥色胺的調節(jié)作用

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近年來腦卒中的發(fā)病率逐年上升，已成為我國國民死亡的第一位原因[1]。癲癇作為腦卒中后的嚴重并發(fā)癥，由于腦功能嚴重障礙， 多數病人存在不同程度焦慮和抑郁心理障礙，其中部分病人同時伴焦慮抑郁障礙。相比于單一的焦慮或抑郁狀態(tài)，焦慮抑郁共病(comorbid anxiety depression，CAD)屬于一種常見的共病模式，表現為癥狀重、病程長及預后差等臨床特征[2]。重復經顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)是利用神經電生理技術改善大腦皮質興奮性及腦血流的一種治療方式， 研究已證實它對腦卒中后CAD等有肯定的療效[3]，但 rTMS 治療CAD的確切機制尚不十分清楚。本研究觀察rTMS對腦卒中后癲癇合并CAD病人去甲腎上腺素(NE)及5-羥色胺(5-HT)的調節(jié)作用，探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年3月—2016年8月廊坊市第四人民醫(yī)院神經內科收治的腦卒中后繼發(fā)性癲癇合并CAD病人92例，其中男53例，女39例；年齡(57.6±8.1)歲；原發(fā)病包括腦梗死31例，腦出血44例，蛛網膜下腔出血 17 例，均符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦卒中診斷標準[4]。納入標準：①經顱腦 CT及核磁共振(MRI)檢查后確診；②癲癇癥狀發(fā)生在腦卒中后2周；③焦慮抑郁共病的診斷符合國際疾病標準分類編碼關于器質性焦慮障礙及抑郁障礙的診斷標準[5]；④漢密爾頓焦慮量表(HAMA)≥ 14分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)≥17 分。排除標準：①心、肺、腎等重要臟器嚴重疾患；②精神分裂癥、遺傳性精神疾??；③腦出血或腦出血傾向及顱內腫瘤；④嚴重失語影響交流；⑤存在重復經顱磁刺激治療禁忌證。根據數字列表法將入選對象分為rTMS組與對照組，每組46例。rTMS組，男26例，女20例；年齡(56.9±7.8)歲；腦梗死15例，腦出血23例，蛛網膜下腔出血8例。對照組，男27例，女19例；年齡(58.3±9.2)歲；腦梗死16例，腦出血 21例，蛛網膜下腔出血9例。兩組病人在性別構成、平均年齡、原發(fā)病分布等基線資料方面均衡，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予腦卒中常規(guī)藥物治療及抗癲癇治療，同時配合心理疏導。 rTMS組在此基礎上同時進行重復經顱磁刺激治療，治療儀器為Maglite-r30 刺激器(丹麥丹迪公司提供)。由受過專業(yè)訓練的治療師操作，選擇安靜、舒適的治療環(huán)境，病人取坐位，囑全身放松。刺激線圈正面放于左額葉前部背外側并與治療部位頭皮相切。刺激強度為80%靜息態(tài)運動誘發(fā)電位閾值。刺激頻率為10 Hz，每次5 min，每周5次，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 焦慮、抑郁及神經功能缺損評分 于治療前及治療后4周進行HAMA、HAMD及神經功能缺損評分(NFDS)。HAMA評分量表包括14個反映焦慮癥狀的項目，主要涉及軀體性焦慮和精神性焦慮2項因子結構；HAMD評分量表包括軀體癥狀、情感淡漠、焦慮及抑郁情緒、睡眠障礙4項因子；NFDS量表涉及意識、水平凝視、面癱、言語、肌力、步行能力等8個檢查項目。

1.3.2 血液流變學相關指標 于治療前及治療后4周抽取空腹靜脈血5 mL，采用 FC-Ⅰ型血流變分析儀(長沙新迪醫(yī)療器械有限公司)進行高切黏度(HSV)、低切黏度(LSV)、血漿比黏度(ηs)、血小板聚集指數(PAI)、纖維蛋白原(Fib)等血液流變學指標測定。

1.3.3 甲腎上腺素(NE)及5-頸色胺(5-HT)水平 采用酶聯免疫吸附法測定兩組治療前后血漿去NE及5-HT含量，檢測試劑盒由上海基免實業(yè)有限公司提供。

2 結 果

2.1 兩組焦慮、抑郁及神經功能缺損評分比較 與治療前比較，兩組治療后HAMA、HAMD及NFDS評分均明顯下降(P<0.05)，但rTMS組下降程度高于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組焦慮、抑郁及神經功能缺損評分比較(±s) 分

2.2 兩組血液流變學相關指標比較 與治療前比較， 兩組治療后纖維蛋白原水平明顯下降(P<0.05)，rTMS組治療后HSV、LSV、ηs、PAI等指標均顯著下降(P<0.05)，且明顯低于對照組治療后水平(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血液流變學相關指標比較(±s)

2.3 兩組去甲腎上腺素及5-羥色胺表達水平比較 與治療前比較， 兩組治療后去甲腎上腺素水平明顯升高(P<0.05)， 5-羥色胺水平明顯下降，rTMS組改善程度大于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組去甲腎上腺素及5-羥色胺表達水平比較 (±s)

3 討 論

CAD 是腦卒中癲癇病人最常見的共病模式，焦慮抑郁存在相同的遺傳基礎，焦慮和抑郁諸多癥狀常同時存在重疊[6]。目前對于CAD的治療多采用藥物，但CAD對藥物治療的反應性較差，且由于同時合并腦卒中等軀體疾病，對藥物的耐受性亦較差。

臨床研究證實，病人的焦慮抑郁與大腦皮質區(qū)神經細胞興奮閾值的變化密切相關，因此治療精神疾病的關鍵在于改善皮質興奮性[7]。作為一種非侵襲性物理治療方法，rTMS 近年來越來越多地應用于治療多種神經系統(tǒng)疾病。其治療機制主要是依據磁場互換的原理：強電流瞬間在線圈上產生高強度的脈沖磁場，磁信號無衰減地透過顱骨靶向進入相應皮層，調節(jié)神經細胞的動作電位，激發(fā)神經網絡重構以及神經干細胞與祖細胞的增殖和分化[8]。本研究顯示，與治療前比較，rTMS組治療后HAMA、HAMD及NFDS評分均明顯下降，且下降程度高于對照組。分析其治療作用的實現在于rTMS可通過降低突觸傳導閾值使不活躍的突觸變?yōu)榛钴S的突觸，進而促進和改善突觸聯系的重建及再生，提高神經系統(tǒng)的興奮性[9]。

有研究顯示，CAD 病人多存在血流動力學的異常，且異常程度與焦慮抑郁狀態(tài)的程度呈正相關[10]。本研究發(fā)現，rTMS 治療后HSV、LSV、ηs、PAI、Fib較治療前顯著改善。表明在常規(guī)治療基礎上加用 rTMS治療，有助于緩解血液流變學的異常。rTMS可影響腦源性神經營養(yǎng)因子及單胺類神經遞質的異常表達，通過促進腦組織代謝保護去甲腎上腺素能神經元及其傳導通路，提高NE的表達水平，從而發(fā)揮抗抑郁作用[11]。本研究也顯示rTMS組治療后血漿NE水平較對照組升高。rTMS可使CAD 病人5-HT水平下調，分析原因在于rTMS有助于神經系統(tǒng)的修復，腦內5-HT能神經元的破壞減少，血小板較少被激活，5-HT釋放減少，從而使血漿5-HT含量下降[12]。

rTMS治療有助于改善腦卒中后癲癇病人的CAD癥狀，其機制可能與其對NE及5-HT的調節(jié)作用有關。