逍遙散加減治療心臟神經(jīng)官能癥療效的Meta分析

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心臟神經(jīng)官能癥是神經(jīng)官能癥中的一種特殊類型，其特點為心血管癥狀與神經(jīng)功能紊亂合并出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為心悸、心前區(qū)疼痛、胸悶、氣短、呼吸困難、頭暈、失眠、多夢等癥狀，但無器質(zhì)性心臟病或?qū)π呐K有影響的其他軀體疾病的證據(jù)，病人常合并焦慮、抑郁、神經(jīng)衰弱等心理障礙[1]。根據(jù)其臨床癥狀可歸屬中醫(yī)“驚悸”“怔忡”“胸痹”“郁證”等范疇。目前西藥多采用抗焦慮抑郁藥、鎮(zhèn)靜安神藥、營養(yǎng)神經(jīng)藥和β受體阻滯劑，但藥物副反應(yīng)大、療效欠佳，病情反復(fù)發(fā)作。近年來，中藥逍遙散加減治療心臟神經(jīng)官能癥的臨床試驗取得了良好療效，但多為小樣本量研究。本研究采用Meta分析方法評價國內(nèi)外采用逍遙散加減和西藥治療心臟神經(jīng)官能癥的隨機對照試驗，以期為臨床決策提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫及PubMed，篩選相關(guān)中英文文獻及其參考文獻。中文檢索詞主要包括：“逍遙”“心臟神經(jīng)官能癥”，英文數(shù)據(jù)庫主要檢索詞包括“xiaoyao”“cardiac neurosis”，檢索日期截至2016年12月。

1.2 納入與排除標(biāo)準 排除標(biāo)準：冠心病、心力衰竭、心律失常等器質(zhì)性心臟病(綜述、動物實驗、個案報道及治療經(jīng)驗、重復(fù)發(fā)表、無法獲取全文的文獻)。納入標(biāo)準：以逍遙散湯劑、丸劑作為試驗組主要干預(yù)措施。隨機或半隨機對照試驗。無論是否采用盲法、是否為多中心均可納入。結(jié)局指標(biāo)主要為總有效率。

1.3 數(shù)據(jù)提取與風(fēng)險評估 兩名研究者獨立對納入的逍遙散湯劑/丸劑治療心臟神經(jīng)官能癥的文獻進行數(shù)據(jù)提取與風(fēng)險評估，通過閱讀所下載文獻的題目和摘要進行初篩，排除不相關(guān)的文獻，以作者、發(fā)表年份、例數(shù)、干預(yù)措施、療程、觀察指標(biāo)、結(jié)局指標(biāo)、安全性及不良反應(yīng)等作為提取內(nèi)容，信息不全的文獻可與作者聯(lián)系獲取數(shù)據(jù)。提取數(shù)據(jù)后交叉核對內(nèi)容，用Excel軟件進行保存，如遇分歧，找專家或老師等第三方協(xié)助解決。應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評價工具對納入文獻進行偏倚風(fēng)險評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。首先對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，如不存在異質(zhì)性則用固定效應(yīng)模型分析；如存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析，并探討其異質(zhì)性大小及來源。異質(zhì)性大小采用I2判斷，當(dāng)I2<25%時，表示異質(zhì)性低，I2=50%時，表示有中等程度的異質(zhì)性，I2>75%則表示其異質(zhì)性大。計數(shù)資料用比值比(odds ratio，OR)，應(yīng)用Z檢驗對合并效應(yīng)量進行統(tǒng)計推斷，若P<0.05則表示合并的統(tǒng)計量值有統(tǒng)計學(xué)意義，Meta分析結(jié)果采用森林圖表示。采用敏感性分析檢測Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 按照檢索策略下載文獻，通過閱讀篇名初篩出61篇文獻，剔除重復(fù)發(fā)表、綜述、經(jīng)驗總結(jié)、不能提供有效數(shù)據(jù)的文獻，最終納入22篇文獻，文獻來源及研究地點均為中國。詳見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 22項研究共納入病人1 893例，其中試驗組1 051例，對照組842例。所有納入研究采用治療措施為逍遙散加減或聯(lián)合西藥，且療程明確。試驗組的干預(yù)措施15項[2-16]研究為逍遙散加減，1項[17]為逍遙丸；4項[18-21]為逍遙散聯(lián)合西藥，2項[22-23]為逍遙丸聯(lián)合西藥。對照組的干預(yù)措施均為控制心率、營養(yǎng)神經(jīng)、鎮(zhèn)靜安神、抗焦慮抑郁等常規(guī)西藥治療。詳見表1。

2篇采用隨機數(shù)表法，2篇按就診順序隨機，其余18篇均未描述清楚隨機方法。4篇提及未出現(xiàn)不良反應(yīng)，余未提及是否有不良反應(yīng)。22篇文獻的風(fēng)險評估情況見圖2、圖3。

圖 1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本情況

圖2 偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

圖3 偏倚風(fēng)險圖

2.3 結(jié)局指標(biāo)分析

2.3.1 逍遙散聯(lián)合西藥組與西藥組比較 以總有效率(顯效和有效)、無效(無變化和惡化)為判斷指標(biāo)，對此作Meta分析，結(jié)果見圖4。6項研究比較了逍遙散加減聯(lián)合西藥與單純西藥治療對心臟神經(jīng)官能癥的臨床療效。各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.99 )，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示逍遙散加減聯(lián)合西藥治療心臟神經(jīng)官能癥的臨床療效優(yōu)于西醫(yī)治療[OR=3.87，95%CI(2.22，6.73)，P<0.000 1]。

圖4 逍遙散+西藥組與西藥組治療心臟神經(jīng)官能癥療效的Meta分析

2.3.2 逍遙散組與西藥組比較 16項研究比較了單純逍遙散加減治療與西醫(yī)治療對心臟神經(jīng)官能癥的臨床療效。各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.53)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示單用逍遙散加減治療心臟神經(jīng)官能癥的臨床療效亦優(yōu)于西醫(yī)治療[OR=4.21，95%CI(3.19，5.57)，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 逍遙散組與西藥組治療心臟神經(jīng)官能癥療效的Meta分析

2.4 敏感性分析 根據(jù)試驗治療組中藥劑型、療程重新進行Meta分析后的結(jié)果較前改變不明顯，說明逍遙散及逍遙丸治療心臟神經(jīng)官能癥均可獲得顯著療效。

2.5 發(fā)表偏倚 分析逍遙散治療心臟神經(jīng)官能癥的發(fā)表偏倚，可以看出，納入文獻分布較好，基本對稱。詳見圖6。

圖6發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

中醫(yī)認為心臟神經(jīng)官能癥的發(fā)病與情志關(guān)系最為密切，如焦慮、情緒波動、過度勞累、強烈的精神刺激或進行緊張的腦力勞動等均可誘發(fā)或者加重病情，因此治療以疏肝為基本法則，依據(jù)病機變化佐以益氣、健脾、滋陰、養(yǎng)血之品。逍遙散是宋代官修中成藥典《和劑局方》中的名方，組成是：柴胡、當(dāng)歸、芍藥、白術(shù)、茯苓、甘草、薄荷、煨生姜，功用是疏肝健脾養(yǎng)血，主治肝郁脾虛血弱證?，F(xiàn)代臨床進一步拓寬了本方的應(yīng)用領(lǐng)域，如婦科[24]、消化系統(tǒng)[25]、內(nèi)分泌系統(tǒng)[26]、精神神經(jīng)系統(tǒng)[27]、男科[28]等多系統(tǒng)表現(xiàn)為肝郁脾虛血弱證的疾病均可以使用本方治療?，F(xiàn)代藥理研究表明，逍遙散具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、保肝、抗炎、調(diào)節(jié)子宮平滑肌收縮等作用。

本Meta分析結(jié)果顯示：①逍遙散加減或逍遙丸聯(lián)合西藥治療心臟神經(jīng)官能癥療效優(yōu)于單純西藥治療。②逍遙散加減聯(lián)合治療心臟神經(jīng)官能癥療效亦優(yōu)于西藥組。本研究尚存在一定的缺陷：①納入文獻質(zhì)量普遍較低，風(fēng)險較高，樣本量較少；②缺少外文文獻；③各項研究的療程不一，且多未進行隨訪，其長期療效未知；④療效判定依據(jù)不統(tǒng)一。

心臟神經(jīng)官能癥病人經(jīng)中藥逍遙散加減治療取得了明顯的臨床療效，臨床癥狀明顯改善。本研究受納入研究質(zhì)量所限，上述結(jié)論尚需進一步開展嚴格設(shè)計的隨機雙盲對照試驗加以驗證。