安寧湯對(duì)老年失眠患者療效及對(duì)血漿5-羥色胺和多巴胺水平的影響

張利平

(鄭州市中醫(yī)院，河南 鄭州 450007)

失眠是指患者對(duì)睡眠質(zhì)量和(或)時(shí)間不滿(mǎn)足且日間社會(huì)功能受其影響的一種主觀(guān)體驗(yàn)。隨著生活節(jié)奏的加快與工作壓力的加劇，患病人數(shù)逐年增加，已嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量和工作效率[1]。近年來(lái)，我國(guó)人口老齡化問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)，老年人因身體機(jī)能逐漸下降，失眠現(xiàn)象更為普遍，從而對(duì)老年人生命健康造成了嚴(yán)重威脅[2]。故針對(duì)老年失眠患者如何做到安全有效地防治已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)?，F(xiàn)階段，西醫(yī)針對(duì)此類(lèi)疾病主要采用睡眠誘導(dǎo)劑或鎮(zhèn)靜催眠藥，該類(lèi)藥物的優(yōu)勢(shì)在于作用強(qiáng)且起效快；但存在不良反應(yīng)較多，易出現(xiàn)戒斷反應(yīng)和依賴(lài)性等弊端。長(zhǎng)期以來(lái)，中醫(yī)藥在治療失眠方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，因其效果佳、依賴(lài)性相對(duì)較弱及副作用小等優(yōu)點(diǎn)，正逐漸被廣大患者所認(rèn)可[3]。有研究發(fā)現(xiàn)[4]，正常睡眠-覺(jué)醒周期與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)關(guān)系密切。本研究以我院2014年1月—2016年6月收治的94例老年失眠患者為研究對(duì)象，探討老年失眠患者應(yīng)用安寧湯治療的臨床效果，并通過(guò)監(jiān)測(cè)血漿5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和多巴胺(Dopamine，DA)水平的變化，探究安寧湯治療失眠的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2014年1月—2016年6月收治的94例老年失眠患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組47例。觀(guān)察組女20例，男27例；年齡(71.7±4.3)歲；病程(13.2±2.9)個(gè)月；每晚睡眠時(shí)間(207.4±42.6)min。對(duì)照組女23例，男24例；年齡(72.1±4.1)歲；病程(12.9±3.0)個(gè)月；每晚睡眠時(shí)間(211.6±40.4)min。兩組基線(xiàn)資料比較，差異均不顯著(P>0.05)，臨床可比。且本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

1)以失眠為唯一癥狀，包含入睡困難、多夢(mèng)、睡眠不深、易早醒且醒后難再次入睡，或醒后有疲乏勞累感和不適感，或白天困倦等；2)日夜專(zhuān)注于失眠，對(duì)失眠的后果表現(xiàn)出過(guò)分擔(dān)心；3)上述癥狀發(fā)生頻率≥3次/周，且持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月；4)因?qū)λ哔|(zhì)量與數(shù)量的不滿(mǎn)已產(chǎn)生明顯的苦惱或損壞社會(huì)功能；5)排除由精神障礙或原發(fā)軀體疾病等因素引起的繼發(fā)性失眠。

1.3 中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]

1)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有難以入睡、覺(jué)醒頻繁、醒后不能再睡或睡而不穩(wěn)、晨醒過(guò)早、日間昏沉欲睡及睡眠時(shí)間<5 h等失眠典型癥狀；②有反復(fù)發(fā)作史。2)陰虛火旺證：①多夢(mèng)易醒，心煩不寐；②健忘，五心煩熱，頭暈耳鳴，心悸汗出，口干咽燥，或有月經(jīng)不調(diào)，遺精，腰膝酸軟；③脈細(xì)數(shù)，舌質(zhì)紅。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)均符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)》中關(guān)于失眠的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；2)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(第一輯)中有關(guān)失眠的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及陰虛火旺證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]；3)年齡60～80歲；4)入組前1個(gè)月內(nèi)無(wú)抗焦慮藥、抗精神病藥及鎮(zhèn)靜催眠藥物等相關(guān)藥物服用史；5)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)總分>7分；6)病程≤24個(gè)月；7)能接受定期隨訪(fǎng)，并嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，臨床資料完整；8)自愿參加本研究，且已簽署知情同意書(shū)。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)合并嚴(yán)重肝腎、造血系統(tǒng)或心腦血管功能障礙者；2)過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^(guò)敏者；3)伴有嚴(yán)重酒精依賴(lài)或焦慮癥、抑郁癥等其他精神障礙者；4)哺乳或妊娠期婦女。

1.6 方法

對(duì)照組：給予西醫(yī)常規(guī)治療。具體為艾司唑侖(華中藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021522)1～2 mg,每晚睡前口服，具體用量依據(jù)每位患者實(shí)際病情合理調(diào)整。

觀(guān)察組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以自擬安寧湯治療。組方：合歡皮30 g，酸棗仁30 g，珍珠母25 g，白術(shù)、柏子仁、茯苓各15 g，知母、川芎、當(dāng)歸、麥冬、生地黃各10 g，五味子15 g，夜交藤30 g，淫羊藿20 g，黃連6 g，甘草片5 g。文火煎煮，每日1劑，于早晚分2次溫服。隨癥加減：健忘甚者加菖蒲、遠(yuǎn)志各6 g；頭暈耳鳴甚者加枸杞子15 g，白芍6 g，當(dāng)歸加至15 g；心悸汗出甚者加黃連3 g，煅牡蠣6 g；口干咽燥甚者加淡竹葉、玄參各10 g，生地黃加至15 g。用藥期間兩組均禁食辛辣油膩之物，囑保持心情舒暢，療程為2個(gè)月。

1.7 觀(guān)察指標(biāo)

記錄比較兩組臨床療效；治療前后焦慮自評(píng)量表(Self-rating anxiety scale，SAS)、抑郁自評(píng)量表(Self-rating depression scale，SDS)及PSQI總評(píng)分，多導(dǎo)睡眠圖(Polysomnography，PSG)指標(biāo)，血漿5-HT、DA水平；并評(píng)價(jià)兩組用藥安全性。

1.7.1 SAS、SDS及PSQI總評(píng)分評(píng)定

1)均于治療前和治療2個(gè)月后對(duì)每位患者SAS、SDS及PSQI總評(píng)分進(jìn)行評(píng)定；2)SAS、SDS[7]：分別用于評(píng)估患者的焦慮和抑郁狀態(tài)，均包含20項(xiàng)，每項(xiàng)均采取4級(jí)評(píng)分法，總分均為80分，分界值分別為SAS 50分、SDS 53分，評(píng)分越高表示狀態(tài)越差；3)PSQI[8]：用于評(píng)價(jià)患者睡眠質(zhì)量，共有18個(gè)計(jì)分自評(píng)條目，分為7個(gè)項(xiàng)目(睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、睡眠障礙、日間功能障礙、催眠藥物、睡眠效率及入睡時(shí)間)，每個(gè)項(xiàng)目按0～3分計(jì)分，總分21分，評(píng)分越高代表睡眠質(zhì)量越差。

1.7.2 PSG指標(biāo)測(cè)定

1)每位患者均于治療前和治療2個(gè)月后在下午9:00進(jìn)行正規(guī)PSG監(jiān)測(cè)，儀器選用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀(荷蘭飛利浦，型號(hào)Alice5)；2)監(jiān)測(cè)環(huán)境：要求無(wú)干擾、室溫18～22℃、隔音、遮光等條件的單人屏蔽睡眠室；3)監(jiān)測(cè)內(nèi)容：腦電圖、眼動(dòng)圖、肌電圖及心電圖等生理信號(hào)；4)監(jiān)測(cè)指標(biāo)：睡眠潛伏期(Sleep latency，SL)、覺(jué)醒次數(shù)(Arousal times，AT)及總睡眠時(shí)間(Total sleep time，TST)。

1.7.3 血漿5-HT、DA水平測(cè)定

1)于治療前和治療2個(gè)月后清晨抽取3ml空腹靜脈血，離心分離血漿；2)采用高效液相色譜儀(美國(guó)安捷倫，型號(hào)Agilent 1290 Infinity)檢測(cè)；3)試劑盒均購(gòu)自上海寶曼生物科技有限公司，操作步驟依照配套說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格執(zhí)行。

1.8 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(第一輯)》中制定的關(guān)于失眠治療效果的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[6]。1)臨床痊愈：夜間睡眠時(shí)間>6 h或睡眠時(shí)間恢復(fù)正常，醒后精神充沛，睡眠深沉；2)顯效：睡眠時(shí)間增加>3 h，睡眠質(zhì)量明顯好轉(zhuǎn)，睡眠深度亦有所增加；3)有效：睡眠時(shí)間有增加，但較前增加幅度<3 h，臨床癥狀減輕；4)無(wú)效：臨床癥狀經(jīng)治療后未有改善或加重。

總有效率(%)=(臨床痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%

1.9 安全性分析

觀(guān)察記錄兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)及停藥反應(yīng)；監(jiān)測(cè)治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能等變化情況。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

療程結(jié)束后，觀(guān)察組總有效率為89.4%(42/47)較對(duì)照組的72.3%(34/47)相比，明顯更高(P<0.05)，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者治療前后SAS、SDS及PSQI總評(píng)分比較

與本組治療前比較，兩組治療后SAS、SDS及PSQI總評(píng)分均顯著下降(P<0.01)，且觀(guān)察組治療后SAS、SDS及PSQI總評(píng)分均顯著低于對(duì)照組同期(P<0.01)，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后PSG指標(biāo)比較

兩組治療后SL、AT及TST均顯著優(yōu)于治療前(P<0.01)，與對(duì)照組同期對(duì)比，觀(guān)察組治療后PSG指標(biāo)改善效果均更為顯著(P<0.01)，結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后SAS、SDS及PSQI總評(píng)分比較分)

注：與對(duì)照組治療后比較，*P<0.01。

表3 兩組患者治療前后PSG指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組治療后比較，*P<0.01。

2.4 兩組患者治療前后血漿5-HT、DA水平比較

與本組治療前相比，兩組治療后血漿5-HT水平均顯著升高(P<0.01)，血漿DA水平均顯著降低(P<0.01)，且觀(guān)察組治療后血漿5-HT、DA水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組同期(P<0.01)，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血漿5-HT、DA水平比較

2.5 安全性分析

治療過(guò)程中，觀(guān)察組有2例胃腸道不適；對(duì)照組有3例頭暈，2例嗜睡，3例口干；其中觀(guān)察組不良反應(yīng)率為4.3%(2/47)明顯低于對(duì)照組17.0%(8/47)(χ2=4.029，P=0.045)，兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。療程結(jié)束后停藥觀(guān)察，觀(guān)察組反跳性失眠發(fā)生率為0(0/47)與對(duì)照組10.6%(5/47)相比，明顯更低(χ2=5.281，P=0.022)。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，誘發(fā)失眠的病因繁雜，涉及諸多方面，主要包括軀體疾病、不良生活習(xí)慣、心理、睡眠環(huán)境、藥物及精神障礙等因素[9]。目前西醫(yī)治療失眠以鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物為主，本研究對(duì)照組所用的氯硝西泮屬苯二氮卓類(lèi)藥物，其優(yōu)勢(shì)是能迅速縮短SL，增加睡眠時(shí)間，提高睡眠質(zhì)量；但其治標(biāo)不治本，且病情易反復(fù)，部分患者治療效果欠佳，長(zhǎng)期服用副作用較大[10]。同時(shí)，針對(duì)此類(lèi)藥物臨床治療上須嚴(yán)格控制其劑量與療程。因此，在實(shí)際應(yīng)用中受到一定限制。

失眠屬中醫(yī)“不寐”范疇，老年人因正常機(jī)體功能的逐漸衰敗，引起陰液氣血耗損，出現(xiàn)津虧血少，導(dǎo)致陰虛生內(nèi)熱，上擾心神而致失眠，故此類(lèi)患者以陰虛火旺者居多。其治療原則應(yīng)以滋陰降火、養(yǎng)血安神為主。本研究觀(guān)察組選用自擬安寧湯治療,方中酸棗仁具有寧心、安神、養(yǎng)肝及斂汗之功效，珍珠母可定驚明目、平肝潛陽(yáng)，共為君藥；白術(shù)能健脾益氣、止汗、燥濕利水，柏子仁、當(dāng)歸補(bǔ)血和血、養(yǎng)心安神、潤(rùn)腸通便，茯苓具有健脾寧心、利水滲濕之效，知母有生津潤(rùn)燥、清熱瀉火之功，麥冬、生地黃能潤(rùn)肺清心、養(yǎng)陰生津，共為臣藥；川芎具有活血行氣之效，合歡皮能用于安神解郁，五味子可斂汗、生津、滋腎及斂肺，共為佐藥；甘草為使藥，可清熱解毒、補(bǔ)脾益氣及調(diào)和諸藥；全方共奏滋陰降火、養(yǎng)血安神之效，有效切合了老年陰虛火旺型失眠的病機(jī)要點(diǎn)。同時(shí)該組方遵循中醫(yī)辨證論治的原則，并采用隨癥加減方式，能充分體現(xiàn)出中醫(yī)個(gè)體化用藥的優(yōu)點(diǎn)?，F(xiàn)代藥理研究已證實(shí)[11-14]：酸棗仁、珍珠母均具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗抑郁及抗焦慮等多種藥理作用，白術(shù)、茯苓有延緩衰老、抗氧化、利尿、抗應(yīng)激、鎮(zhèn)靜、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能及調(diào)整胃腸運(yùn)動(dòng)功能等作用；柏子仁則利于鎮(zhèn)定安眠、改善記憶，知母、當(dāng)歸、合歡皮可用于降血脂、保護(hù)血管內(nèi)皮、抗衰老、防治老年癡呆、抗抑郁及增強(qiáng)免疫等，麥冬有降血糖、抵抗心率失常及耐缺氧等作用，生地黃、五味子則可延緩衰老、改善血流動(dòng)力學(xué)及鎮(zhèn)靜安神等，川芎具有抑制血小板釋放5-HT、改善學(xué)習(xí)記憶、保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等藥理作用，甘草具有解毒、抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎等作用。

本研究顯示，予以安寧湯治療的觀(guān)察組經(jīng)2個(gè)月治療后總有效率高達(dá)89.4%明顯高于采取常規(guī)西醫(yī)治療的對(duì)照組；提示老年失眠患者采用安寧湯治療有助于緩解臨床癥狀、改善睡眠時(shí)間、提高睡眠質(zhì)量，治療效果顯著提升。研究表明[7]，SAS和SDS能有效、客觀(guān)地反映出患者治療過(guò)程中焦慮和抑郁程度的改變，因其信度和效度較高，目前已在國(guó)際上廣泛應(yīng)用。PSQI是一種綜合評(píng)估患者睡眠質(zhì)量的量表，當(dāng)前其效度、信度及敏感度已獲得臨床廣泛認(rèn)可[8]。本研究中，觀(guān)察組治療2個(gè)月后SAS、SDS及PSQI總評(píng)分，均顯著低于對(duì)照組同期；說(shuō)明安寧湯用于治療老年失眠更有利于調(diào)節(jié)患者焦慮情緒，改善抑郁，提升總體睡眠質(zhì)量。有研究證實(shí)[15]，PSG通過(guò)分析受試者各睡眠相關(guān)指標(biāo)可全面、客觀(guān)地反映其睡眠質(zhì)量情況，并能可靠、便捷的分析出其睡眠結(jié)構(gòu)和評(píng)估失眠。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組同期對(duì)比，觀(guān)察組治療后PSG指標(biāo)改善效果均更為顯著；表明安寧湯更能有效縮短SL、減少AT、增加TST，達(dá)到改善失眠癥狀的效果。研究發(fā)現(xiàn)[16]，睡眠是由睡眠-覺(jué)醒中樞主動(dòng)調(diào)節(jié)形成的一種復(fù)雜生理行為；一般而言，正常睡眠過(guò)程可分為快速眼動(dòng)(Rapid eye movement，REM)和非快速眼動(dòng)(Non-rapid eye movement，NREM)兩種階段。中樞神經(jīng)遞質(zhì)間接或直接的參與調(diào)節(jié)了整個(gè)睡眠過(guò)程；其中5-HT主要與NREM有關(guān)，能縮短SL、加深睡眠、減少AT，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[17]，破壞小鼠中樞5-HT，會(huì)中斷腦內(nèi)5-HT的合成，實(shí)驗(yàn)小鼠表現(xiàn)出失眠狀態(tài)；DA屬興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，現(xiàn)代研究認(rèn)為[18]，行為覺(jué)醒的維持與DA關(guān)系密切。本研究顯示，與對(duì)照組同期相比，觀(guān)察組治療后血漿5-HT水平上升程度與DA水平下降幅度均更為顯著；可見(jiàn)，老年失眠患者給予安寧湯治療在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平上優(yōu)勢(shì)更為突出；這可能是其改善老年患者睡眠質(zhì)量的重要機(jī)制。此外，本研究觀(guān)察組治療過(guò)程中不良反應(yīng)率僅為4.3%明顯低于對(duì)照組17.0%，且均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件；同時(shí)在停藥觀(guān)察期間，觀(guān)察組反跳性失眠發(fā)生率為0與對(duì)照組10.6%相比，明顯更低；由此可見(jiàn)，該中藥湯劑副作用較少，且能平穩(wěn)停藥，是一種安全可行的抗失眠中藥制劑。

綜上所述，老年失眠患者應(yīng)用安寧湯治療更能有效緩解臨床癥狀，消除不良情緒，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平，提高睡眠質(zhì)量，療效顯著，且安全可靠；為臨床防治老年失眠提供了新方向。但針對(duì)其具體作用機(jī)制及有效性、安全性，仍有待臨床更多隨機(jī)、多中心、長(zhǎng)期研究證實(shí)。