腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥患者甲狀旁腺增生類型與認知功能的相關性

王曉禾，郝麗，季蓉，張森，吳繼鋒，萬陽

（安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 1. 腎內科； 2. 病理科，合肥 230601）

腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥 （secondary hyperparathyroidism，SHPT） 是終末期腎臟病 （end stage renal disease，ESRD） 患者機體因鈣磷代謝紊亂而產生的代償性改變，主要表現為甲狀旁腺增生，并導致全段甲狀旁腺激素 （intact parathyroid hor-mone，iPTH） 分泌增加，引發(fā)多種礦物質代謝紊亂及機體的系統(tǒng)性損害，是加速慢性腎臟病 （chronic kidney disease，CKD） 病程進展和增加病死率的嚴重合并癥［1-2］。長期透析患者合并SHPT的現象越來越常見，最終多發(fā)展成難治性SHPT，需接受甲狀旁腺切除治療［3］。有研究［4］表明，SHPT患者長期透析會出現注意力不集中、記憶力減退、反應遲鈍、思維遲緩等認知功能改變，且影響SHPT患者認知功能下降的因素比較復雜。本研究對行手術治療的腎性SHPT患者甲狀旁腺進行鏡下觀察，分析其病理形態(tài)特點及其與患者認知功能的相關性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月1日至12月1日符合納入及排除標準的腎性SHPT患者43例。納入標準： （1） 明確診斷為腎性SHPT； （2） 規(guī)律透析治療3個月及以上并行甲狀旁腺切除術 （parathyroidectomy，PTX） ； （3） 對調查知情同意、愿意合作。排除標準： （1） 腦卒中、顱內占位性病變； （2） 糖尿?。?（3） 帕金森、癡呆病史及其他神經病變； （4） 其他因素導致腦白質中毒和退行性病變； （5） 視力、聽力及上肢活動障礙； （6） 曾接受過相同的認知量表檢測； （7） 后期證實甲狀旁腺病理改變?yōu)閺浡?結節(jié)增生者。本研究經我院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 基本信息采集：包括性別、年齡、透析月齡、文化水平、受教育年限以及原發(fā)病等。

1.2.2 認知功能檢測：采用量表檢測，為減少單一量表造成的偏倚，本研究選取蒙特利爾認知評估量表 （montreal cognitive assessment，MoCA） 及簡易精神狀態(tài)量表 （mini-mental state examination，MMSE） 2種功能量表檢測患者認知功能。認知量表內容包括定向力、記憶力、注意力、回憶力、語言、視空間執(zhí)行能力、命名和抽象等，由一名經驗豐富的?？浦髦吾t(yī)師在患者入院當日進行評估。

1.2.3 血清指標檢測：留取清晨空腹血3 mL，離心血液，檢測血清鈣、25羥維生素D、iPTH、磷及肌酐等指標，記錄患者采血當日清晨血壓值。

1.2.4 甲狀旁腺病理形態(tài)學觀察：43 例SHPT患者均行4 枚甲狀旁腺腺體切除。每個腺體行最大面剖開，標本經4%中性甲醛固定，常規(guī)石蠟切片，HE染色，光鏡下觀察。所有步驟由同一位病理科?？漆t(yī)師完成，共制片并閱片218 張。觀察甲狀旁腺內細胞學形態(tài)、繼發(fā)性改變及增生類型，見圖1。

1.2.5 病理類型分組： （1） 彌漫增生 （diffuse hyperplasia，DH） 組14 例，4 枚甲狀旁腺均見DH，未見結節(jié)形成。 （2） 結節(jié)增生 （nodular hyperplasia，NH） 組26 例，至少有1 枚甲狀旁腺見NH，存在完整的增生結節(jié)。 （3） 彌漫/結節(jié)增生 （DH/NH） 組3 例；介于DH與NH之間，纖維間隔及包膜正在形成；考慮該組處于中間狀態(tài)且例數少，故數據分析時予以剔除。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料正態(tài)分布數據采用描述，組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗；2 組計量資料相關性分析采用Pearson相關分析；采用多元線性回歸分析認知功能的獨立危險因素，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

入組的43例患者原發(fā)病僅有腎小球腎炎與高血壓腎病2種類型；DH組和NH組患者在性別、年齡、透析月齡、血壓、受教育年限及原發(fā)病等方面差異無統(tǒng)計學意義 （P＞ 0.05） ，具有可比性，見表1。

2.2 2組甲狀旁腺形態(tài)學比較

40 例增生的甲狀旁腺組織中均出現主細胞（40/40） ，出現脂肪細胞和嗜酸細胞的比例分別為80.0% （32/40） 和65% （26/40） ，水樣細胞出現比例最少，占27.5% （11/40） 。2組患者甲狀旁腺形態(tài)學比較結果顯示，NH組嗜酸細胞、鈣化明顯多于DH組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜ 0.05） ，見表2。

2.3 2組患者認知評分比較

2組MMSE各項評分比較結果顯示，NH組定向力評分、記憶力評分、MMSE總分明顯低于DH組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜ 0.05） ，見表3。

2組MoCA各項評分比較結果顯示，NH組執(zhí)行力評分、命名評分、定向力評分及MoCA總分明顯低于DH組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜ 0.05） ，見表4。

2.4 2組患者術前血清指標比較

圖1 甲狀旁腺組織病理圖Fig.1 Images of parathyroid histopathology

表1 患者基本資料Tab.1 Basic information of patients

表2 2組間各病理類型分布比較 ［n （%）］Tab.2 Comparison of the distribution of pathological types between the two groups ［n （%）］

表3 2組間MMSE評分比較Tab.3 Comparison of MMSE scores between the two groups

表4 2組間MoCA評分比較Tab.4 Comparison of MoCA scores between the two groups

2組術前各常見血清指標比較結果顯示，NH組血清iPTH水平和血清鈣水平均高于DH組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜ 0.05） ，2組血清25羥維生素D、血清磷及血肌酐差異無統(tǒng)計學意義 （P＞ 0.05） ，見表5。

2.5 各因素與患者認知功能評分相關性分析

Pearson相關分析結果顯示，血清iPTH水平與MMSE及MoCA總分呈負相關 （P＜ 0.05） ，血清鈣水平與MMSE總分呈負相關 （P＜ 0.05） ，受教育年限與MMSE及MoCA總分呈正相關 （P＜ 0.05） ；而其余各因素與認知量表評分無明顯相關 （P＞ 0.05） ，見表6。

表5 2組間術前常見血清指標的比較Tab.5 Comparison of common preoperative serum markers between the two groups

2.6 影響SHPT患者認知功能的多元線性回歸分析

將MMSE總分和MoCA總分分別作為因變量，血清iPTH、血清鈣、受教育年限及甲狀旁腺增生類型作為自變量進行多元線性回歸分析，結果表明，iPTH越高、教育年限越低以及病理類型為NH的患者認知功能更差，見表7。

3 討論

ESRD行長期透析合并鈣磷代謝紊亂是腎性SHPT的重要誘因，病理表現為甲狀旁腺腺體的DH和NH［5-6］。本研究中4 枚甲狀旁腺均為DH 14 例，DH/NH但無明顯結節(jié)形成3 例，至少有1枚甲狀旁腺呈NH 26 例。NH組嗜酸細胞和鈣化數量明顯高于DH組，且該組透析齡長，鈣磷代謝紊亂明顯，提示SHPT患者甲狀旁腺增生可能是一個漸進性的持續(xù)發(fā)展過程。DH與NH僅僅是甲狀旁腺增生的不同階段，而非兩個相互獨立的增生形式。甲狀旁腺細胞增生的不均衡性可能是病理形態(tài)上NH逐漸替代DH的形式之一［6］。

嗜酸性細胞富含線粒體、內質網和高爾基器，線粒體的能量供應是前 （pro） -PTH轉變?yōu)镻TH所必需的。NH組嗜酸性細胞較多可能與iPTH的大量合成有關，這與孫彬等［7］的研究一致。細胞間質鈣化可能與長期高血鈣有關，鈣化灶一旦形成則無法吸收消退，是一個累積的過程。NH組可能由于鈣離子受體減少或敏感性下降導致負反饋失效，PTH過量合成與分泌，升高血鈣水平，形成惡性循環(huán)［8］。

表6 各因素與認知功能評分相關性分析Tab.6 Correlation analysis of various factors and cognitive function score

表7 影響SHPT患者認知功能的多元線性回歸分析Tab.7 Multivariate linear regression analysis of influencing factors of cognitive function in patients with SHPT

SHPT患者認知功能下降是一個由綜合因素引起的并發(fā)癥，相關機制尚不清楚。LOURIDA等［9］發(fā)現SHPT患者iPTH水平與認知和癡呆之間有密切聯系。季蓉等［4］發(fā)現iPTH水平與認知量表得分呈負相關，受教育年限與認知量表得分呈正相關。本研究中NH組患者透析齡、血清iPTH和血鈣水平明顯高于DH組。高水平的iPTH使血清鈣水平持續(xù)升高，鈣離子通過血腦屏障，可能導致鈣超載、神經元信號傳導中斷或海馬萎縮［10］。腦中額葉皮層下的鈣質沉積物也與癡呆有關［11］。iPTH既能調節(jié)鈣水平，又與維生素D水平有關，長期的維生素D缺乏癥可能會誘發(fā)SHPT，并加重認知衰退。PTH穿過血腦屏障與加壓素的釋放和血管收縮增強有關［12］。據統(tǒng)計，入組患者均不同程度使用過活性維生素D類藥物，DH與NH組的血清25羥維生素D水平組間無統(tǒng)計學差異，提示長期維生素D缺乏是否參與了患者認知障礙的發(fā)生與發(fā)展，需要進一步研究證實。

本研究結果顯示，NH組患者認知得分明顯低于DH組，特別是在執(zhí)行能力、記憶力和定向力等方面。SHPT患者甲狀旁腺增生是以DH為基礎，隨著患者體內鈣、磷代謝等內環(huán)境的嚴重紊亂，某些因子或受體 （如生長因子α及其受體、表皮生長因子受體等） 增強表達，或基因、染色體改變，使多克隆向單克隆轉變，緩慢進展為NH。組織病理學上，DH到NH的過程中，每個結節(jié)均由具有侵襲性增殖潛力的單個細胞類型組成［13］。NH的甲狀旁腺不僅可以通過釋放更高水平的iPTH和影響鈣、磷代謝等內環(huán)境加重患者認知功能損傷，而且鈣磷代謝紊亂反饋調節(jié)升高FGF-23水平，進而直接影響海馬神經元，損害SHPT患者的學習和記憶功能［14］。因此，早期關注并糾正鈣磷代謝紊亂，是阻抑甲狀旁腺病變和認知損傷進展的關鍵。