口服葉酸對H型高血壓患者血清胱抑素C的影響

夏鋒 張靜 奚齊紅 陶海琦 孫麗艷

doi：10.3969/j .issn.1007-614x.2018.3.6

摘要：目的：探討葉酸對H型高血壓患者血清胱抑素C的影響，探討新的安全有效預(yù)防H型高血壓腎臟并發(fā)癥的方案。方法：收治H型高血壓患者206例，分為對照組和觀察組。對照組采用安慰劑治療，觀察組采用葉酸片治療，比較兩組血清胱抑素c的差異。結(jié)果：觀察組的血清胱抑素C降低比例明顯高于對照組（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：口服葉酸可降低H型高血壓患者血清胱抑素C水平，安全性良好。

關(guān)鍵詞：葉酸；H型高血壓；胱抑素C

我國約有1.5億高血壓患者伴有血漿同型半胱氨酸水平升高[1]，被定義為“H型高血壓”。H型高血壓可引起腎臟損害，目前評價腎功能常用的指標(biāo)包括血清肌酐、尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率等。由于受許多腎外因素影響，如年齡、性別、身高、肌肉量、膳食結(jié)構(gòu)、機體疾病狀況、藥物以及腎小管對肌酐的分泌等，因而這些指標(biāo)不能準(zhǔn)確地反映H型高血壓患者早期腎病損害情況。

近年來研究顯示，胱抑素C不受年齡、性別、體重、炎癥等因素影響，是評估腎小球濾過功能的一種敏感性好、特異性高的指標(biāo)，可較血清肌酐更早反映腎臟損害。血肌酐和內(nèi)生肌酐清除率是臨床上使用最廣泛的腎功能指標(biāo)，但它們并非評估腎小球濾過率（GFR）的準(zhǔn)確方法。胱抑素C是一種存在于血清中的非糖基化蛋白，屬半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族，可由所有有核細胞產(chǎn)生，有穩(wěn)定的生成速度及循環(huán)水平，是一種理想的內(nèi)源性標(biāo)志物，其已被證實反映GFR的價值優(yōu)于血肌酐和內(nèi)生肌酐清除率[2]。許多研究證實H型高血壓患者腎臟損害時胱抑素C水平與血漿同型半胱氨酸水平成正相關(guān)，究竟口服葉酸降低同型半胱氨酸能否同步降低胱抑素C以及何時開始降低、降低幅度如何，目前暫無數(shù)據(jù)。

本文采用隨機分組對照試驗方法，研究口服葉酸對H型高血壓患者血清胱抑素C的影響，探討更安全、有效的預(yù)防H型高血壓腎臟并發(fā)癥的方案。

資料與方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患有H型高血壓：定義為非同日測量坐位靜止性血壓3次，收縮壓均≥140 mmHg，和（或）舒張壓均≥90 mmHg，或正在服用降壓藥物，且血漿同型半胱氨酸≥10μ，mol/L；②年齡≥45周歲；③對本研究知情同意，并簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心、腦、肝、腎功能不全或惡性腫瘤患者；②依從性差、隨訪困難或有精神心理障礙者；③有糖尿病腎病、IgA腎病、腎小球腎炎等腎病史者。

方法：采用隨機單盲平行對照單中心臨床試驗方法。人組患者須簽署知情同意書。本研究已通過本單位倫理委員會審批。根據(jù)隨機數(shù)字分組表按1：1比例隨機分為兩組，觀察組和對照組各103例。兩組內(nèi)男均為53例，女均為50例。觀察組予以口服葉酸片0.8 mg肷，1次/d；對照組予以同樣口味、大小、顏色的安慰劑1片/次，1次/d。由于采用單盲設(shè)計，兩組患者對于自己所服藥物種類并不知曉。降壓治療按照臨床常規(guī)進行，根據(jù)血壓水平可用鈣離子拮抗劑、B受體阻滯劑或利尿劑，但考慮到可能對葉酸代謝的影響不允許應(yīng)用血管緊張素抑制劑。觀察期為2016年1-12月，共計12個月。門診隨訪1次/3個月，12個月后進行出組隨訪。

觀察指標(biāo)：詳細記錄入選患者高血壓病史，明確患者頭暈及頭痛癥狀、血壓水平、服用藥物等情況，隨訪統(tǒng)計觀察期間各組不良反應(yīng)發(fā)生率。每次隨訪均于空腹12 h后的清晨對入組受試對象抽取前臂靜脈血，檢測血清胱抑素C（采用日立7180全自動生化儀，運用膠乳比濁法測定）、血漿同型半胱氨酸水平（采用日立7180全自動生化儀，運用膠乳比濁法測定）。

研究終點：①主要研究終點：對比研究葉酸片降低血清胱抑素C的有效性。②次要研究終點：觀察、對比藥物控制血清胱抑素C的安全性。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①明顯降低：血清胱抑素C較基線下降≥10%；②無變化：血清胱抑素C較基線升高/下降的絕對值< 10%；③明顯升高：血清胱抑素C較基線升高≥10%。

藥物不良反應(yīng)評價：臨床不良事件與檢驗異常分為與藥物有關(guān)、很可能與藥物有關(guān)、可能與藥物有關(guān)、可能與藥物無關(guān)和與藥物無關(guān)等5級，前3級計為藥物不良反應(yīng)。臨床觀察過程中發(fā)生的需住院治療、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡事件等均判定為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

質(zhì)量控制：若受試對象在1年中有90%的天數(shù)完成了口服藥片即視為有效，否則視為無效，每組服藥無效率不得> 5%。服藥數(shù)據(jù)的真實性由課題組專人負責(zé)每月抽查隨訪。血清胱抑素C的檢測單位為與課題組無利益關(guān)系的第三方檢驗機構(gòu)，具備準(zhǔn)確檢驗該項目的能力。數(shù)據(jù)安全由同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院負責(zé)獨立審核指導(dǎo)。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 19.1軟件進行分析處理，計量資料采用（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，采用X2檢驗，P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

2015年10-12月期間在彭浦鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心門診確診的H型高血壓成年患者中隨機抽取206例完成人組，年齡45～ 69歲，平均（54.1±3.6）歲。其中觀察組103例，失訪2例；對照組103例，失訪1例。經(jīng)質(zhì)量控制組嚴(yán)格把關(guān)，兩組受試對象的干預(yù)依從性良好，有效率均> 95%。兩組間初始同型半胱氨酸基線水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，性別、年齡、病程、臨床癥狀、血壓水平、血脂水平、合并疾病種類、服用藥物種類等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

總體療效：治療12個月后，觀察組血清胱抑素c明顯降低率9.12% （128/1404），高于對照組的6.120/0（86/1 404），兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；性別亞組分析男女H型高血壓且血清胱抑素C升高者比例為4.49% （63/1 404）和4.630/0（65/1 404），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；年齡亞組分析H型高血壓組，45～54歲組、55～ 64歲組、65～ 74歲組和> 75歲組血清胱抑素C升高率分別為1.21% （17/1 404）、1.57% （22/1 404）、3.13%（44/1 404）和3.21%（45/1 404），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；高血壓級別亞組分析1級、2級、3級H型高血壓血清胱抑素C升高率分別為2.920/0（41/1 404）、3.06%（43/1 404）和3.13%（44/1 404），各組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）?？傮w療效差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

不良反應(yīng)分析：觀察組可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率1.98%（2/101），表現(xiàn)胃脹、惡心等，繼續(xù)治療后不適逐漸消失；對照組可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率2.94% （3/102），表現(xiàn)頭暈、惡心、便秘等，繼續(xù)治療后不適逐漸消失。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組對象的肝、腎功能指標(biāo)在治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

討論

胱抑素C又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種相對分子質(zhì)量較低的蛋白質(zhì)，因其與腎臟疾病關(guān)聯(lián)的特異性與敏感性均較高，臨床逐步用以代替血清肌酐、肌酐清除率，是反映腎小球濾過率變化更理想的內(nèi)源性標(biāo)記物[3]。

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，腎功能損傷程度與高水平的血清胱抑素C、尿素、肌酐呈正相關(guān)，腎功能損害發(fā)生時，血清胱抑素C水平變化較尿素、肌酐變化顯著，可判斷早期腎功能損傷，而尿素、肌酐水平在中后期腎功能損傷診斷中具有積極的意義[4、5]。有研究顯示胱抑素C能準(zhǔn)確反映腎小球濾過功能，血清胱抑素C、同型半胱氨酸二者聯(lián)合檢測有利于早期發(fā)現(xiàn)高血壓等引起的繼發(fā)性腎損害[6]。同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物。近幾年的研究表明，其升高是心腦血管疾病的獨立危險因素。它可通過各種機制增加心腦血管疾病的危險性。葉酸干預(yù)治療可以明顯降低H型高血壓患者血同型半胱氨酸及血壓水平，已經(jīng)多項研究證實，且絕大多數(shù)患者均可耐受[7]。

既往研究表明，葉酸聯(lián)合纈沙坦治療老年高血壓腎病有效地降低患者血壓、改善其腎功能[8]。但纈沙坦也有改善腎功能作用，無法判斷葉酸所起作用如何。還有的有研究證實補充葉酸與慢性腎病進展風(fēng)險降低21%相關(guān)（比值比0.79；95%置信區(qū)間0.62～ 1.00；P=0.05），但其主要指標(biāo)仍為不穩(wěn)定的血清肌酐。所以，我們設(shè)計了這個研究來驗證葉酸的作用。

本研究表明，規(guī)律葉酸治療能通過降低同型半胱氨酸途徑降低H型高血壓患者胱抑素C水平。

本研究的局限性在于，我們的研究觀察了代表早期腎功能的血清胱抑素C，但未能進一步觀察腎小球濾過率和代表腎臟功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”即穿刺活檢標(biāo)本的病理報告。因隨訪時間只有短短的12個月，故無法觀察心血管事件風(fēng)險、腫瘤患病風(fēng)險、全因死亡風(fēng)險等終點事件。在我國，傳統(tǒng)習(xí)慣性的烹調(diào)方式使食物中大量的葉酸遭到破壞，可能使我國居民葉酸缺乏較國外更嚴(yán)重、更普遍，我們?nèi)匀谎赜猛扑]劑量0.8 mg進行干預(yù)[9]，可能使葉酸的劑量效應(yīng)未能顯現(xiàn)，因而需要多中心、雙盲、更大樣本量的研究來進一步確定針對中國居民合適的葉酸劑量。

本研究證實，口服葉酸可降低H型高血壓患者血清胱抑素C水平，且安全性良好。

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