結核患者血清尿酸與吡嗪酰胺血藥濃度關系研究

陳 明，吳 珂，吳首蓉，趙冠人 （解放軍第309醫(yī)院藥劑科，北京 100091）

吡嗪酰胺在臨床上常被用于聯(lián)合異煙肼、利福平等進行抗結核的治療。吡嗪酰胺在抗結核治療的同時，也可促進患者腎小管對尿酸的再吸收，引起血清尿酸濃度增高，高尿酸血癥雖然有時無癥狀，但卻是冠心病、高血壓和腎功能損害等的誘發(fā)因素之一。同時，如果尿酸鹽結晶沉積于關節(jié)則可誘發(fā)痛風性關節(jié)炎、痛風石甚至痛風的急性發(fā)作[1-5]，因此臨床要給予足夠重視。

抗結核藥物要達到一定的血藥濃度才能起到較好的抑菌/殺菌效果，吡嗪酰胺也不例外，其有效血藥濃度C2h范圍為20 ～ 50 μg·mL-1[6-8]。目前對于由吡嗪酰胺導致的血清尿酸升高癥狀，其血尿酸濃度與吡嗪酰胺血藥濃度之間的關系有關研究并不多，基于此，本文對人體內吡嗪酰胺血藥濃度與血清尿酸之間的關系進行研究分析，探討是否較高的吡嗪酰胺血藥濃度會導致更高的血清尿酸濃度現(xiàn)象出現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

在得到醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會同意的情況下開展研究分析。入組標準：男女不限，年齡在18 ～ 65歲，無肝炎（HBV/HCV）或HIV感染的初治肺結核患者。按上述標準，共收集了143例住院患者進行研究，其中男性102例（71.33%），女性41例（28.67%），抗結核治療前血清尿酸濃度處在正常范圍內（202 ～ 417 μmol·L-1），用藥期間避免食用富含嘌呤類的食物，研究在征得患者本人同意的情況下進行。

1.2 服藥方案

按照抗結核用藥指南，臨床對于吡嗪酰胺（批號：1802091；規(guī)格：0.25 g/片；廠家：沈陽紅旗制藥有限公司）依據(jù)患者體質量標準給予0.5 g，每日2 ～ 3次。

1.3 血藥濃度測定

對于吡嗪酰胺血藥濃度，我們采集患者服藥5 ～ 7 d后服藥2 h后的靜脈血即C2h，濃度測定采用高效液相色譜質譜聯(lián)用設備（HPLC-MS/MS），具體參考實驗室前期發(fā)表文獻[9]。血清尿酸含量數(shù)據(jù)資料從醫(yī)院檢驗科獲取，用藥期間每周監(jiān)測兩次血尿酸濃度。

1.4 分組依據(jù)

服用吡嗪酰胺后血清尿酸濃度一直處在正常范圍內的為正常組，超過正常范圍上限417 μmol·L-1的為異常組。所測吡嗪酰胺血藥濃度處在預期血藥濃度范圍內（20 ～ 50 μg·mL-1）的為達標組，低于預期血藥濃度下限20 μg·mL-1的為不達標組。

1.5 數(shù)據(jù)分析

利用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件，對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料用（）表示，采用t檢驗，驗證相關因素是否具有統(tǒng)計學意義，其中P ＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血清尿酸濃度與各因素之間的關系

血清尿酸濃度數(shù)據(jù)資料從我院檢驗科獲取，依據(jù)血清尿酸正常范圍（202 ～ 417 μmol·L-1），將143例患者分為兩組：正常組和異常組，考察血清尿酸濃度與性別、年齡、體質量及吡嗪酰胺濃度等因素之間的關系，其結果如表1所示。

表1 血清尿酸濃度與各因素之間的關系Tab 1 The relationship between serum uric acid and various factors

由表1可以看出，抗結核治療前血清尿酸正常的143例患者在服用吡嗪酰胺后，16例患者的血清尿酸濃度仍處在正常范圍內，127例患者血清尿酸濃度超過正常范圍。性別因素采用卡方檢驗，P ＞ 0.05，兩組無統(tǒng)計學差異。年齡和體質量因素采用t檢驗，P ＞0.05，兩組均無統(tǒng)計學差異。吡嗪酰胺濃度因素采用t檢驗，與正常組相比，異常組血藥濃度高出3.4 μg·mL-1，但P ＞ 0.05，統(tǒng)計學上無顯著差異。該結果表明，結核患者服用吡嗪酰胺后，大部分患者可能會出現(xiàn)高尿酸癥狀，而與性別、年齡、體質量及體內吡嗪酰胺濃度等因素之間沒有顯著的相關性。

2.2 吡嗪酰胺濃度與血清尿酸不同指標之間的關系

為了進一步了解血清尿酸與吡嗪酰胺濃度之間的關系，我們將異常組的127例患者，依據(jù)吡嗪酰胺濃度與體內預期血藥濃度范圍（20 ～ 50 μg·mL-1）比較分為兩組：達標組與不達標組，其中達標組59例，不達標組68例，并與患者尿酸濃度超過正常范圍所需要的天數(shù)及尿酸濃度等進行統(tǒng)計分析，其結果如表2所示。

表2 吡嗪酰胺濃度與尿酸不同指標之間的關系Tab 2 The relationship between serum concentration of pyrazinamide and different indicators of uric acid

由表2可以看出，對于尿酸濃度超過正常范圍所需的天數(shù)，兩組經(jīng)t檢驗分析，P ＜ 0.05，有統(tǒng)計學意義，說明達標組（吡嗪酰胺血藥濃度高）可以加速高尿酸癥狀的發(fā)生，時間上提前2.7 d。而對于尿酸濃度，兩組經(jīng)t檢驗分析，P ＞ 0.05，無統(tǒng)計學差異。上述結果表明，較低的吡嗪酰胺血藥濃度可以延緩高尿酸血癥出現(xiàn)的時間，但不能降低高尿酸的濃度。

3 討論

吡嗪酰胺作為一種重要的抗結核桿菌的一線藥物，在臨床治療中起著至關重要的作用。大量臨床研究已表明含吡嗪酰胺的短程治療方案適用于痰菌陽性的初治病例，一般應用2 ～ 3個月，此種方案可使治療結束后，痰菌的復陽率明顯降低。但吡嗪酰胺作為抗結核藥物是一把雙刃劍，一方面對結核桿菌有較好的抑制作用，但同時可導致高尿酸血癥等不良反應的發(fā)生，這已被大量文獻所證實。本文目的是研究吡嗪酰胺血藥濃度與血清尿酸含量之間是否存在相關性。在入組方面我們選擇18 ～ 65歲的初治肺結核病人，因為未成年人用藥方案與成人不同；而老年病人由于身體代謝機能下降，可能會影響藥物及尿酸的代謝過程；初治說明以往未接受抗結核治療，這些保證了患者服藥后發(fā)生的高尿酸血癥只與吡嗪酰胺有關?；颊咴诜眠拎乎０泛螅环中詣e、年齡，大多會發(fā)生高尿酸血癥，其血清尿酸濃度可高達正常范圍上限的3倍以上，發(fā)生率為88.8%（127/143），這與葉志堅[10]報道的結果接近（93.33%）。高尿酸血癥的發(fā)生與吡嗪酰胺血藥濃度之間也沒有相關性（P ＞ 0.05），不論吡嗪酰胺血藥濃度高或低，都可能導致高尿酸血癥的發(fā)生。我們曾試圖將血清尿酸濃度與吡嗪酰胺血藥濃度二者進行擬合得到一個線性公式，用吡嗪酰胺濃度來計算血清尿酸含量，但結果卻不理想，二者之間不存在線性關系，與本文統(tǒng)計學結果一致。

依據(jù)本文結果，高尿酸血癥多在服用吡嗪酰胺一周后出現(xiàn)，這與文獻報道的常發(fā)生在治療的前1 ～2個月[5]不一致。我們認為血清尿酸監(jiān)測頻率不同可能是主要原因，不同于其他的每兩周或四周監(jiān)測頻率，我們每周監(jiān)測兩次尿酸濃度，這樣能更準確的發(fā)現(xiàn)高尿酸發(fā)生的時間節(jié)點，在時間計算上誤差就相對減小。與達標組相比，不達標組較低的吡嗪酰胺血藥濃度會延遲高尿酸血癥發(fā)生的時間（P = 0.028），但不會影響患者體內的尿酸濃度（P = 0.467）。因為抗結核藥物在經(jīng)過幾個半衰期后，體內藥物濃度會達到穩(wěn)態(tài)，而體內尿酸濃度是逐漸累積的過程，因此較低的血藥濃度會延遲高尿酸血癥的發(fā)生，卻不能降低尿酸的濃度。

綜上，吡嗪酰胺作為一線抗結核藥物，在預防結核方面發(fā)揮著重要的作用，但是大部分患者會出現(xiàn)高尿酸血癥。盡管這種癥狀是可逆的，患者停用吡嗪酰胺后，尿酸濃度會逐漸恢復正常。為了確?？菇Y核治療效果，一般不停用吡嗪酰胺，但為了避免高尿酸血癥的發(fā)生，要經(jīng)常監(jiān)測血清尿酸含量，必要時應配合使用別嘌醇或苯溴馬隆等藥物來降低患者血清尿酸含量。