美洲錐蟲病的研究現狀

王 瑾，王宣焯，郭中敏，陸家海

美洲錐蟲病是由原生生物克氏錐蟲（Trypanosoma cruzi）引起的人獸共患病?？耸襄F蟲于1909年由卡洛斯·查加斯發(fā)現，故美洲錐蟲病又稱為查加斯病[1]。 據估計全球目前約有1000萬人感染美洲錐蟲病，病例多分布于墨西哥、中美洲與南美洲。該病是最為普遍的“被忽視的熱帶病”之一，造成了嚴重的疾病負擔[2-3]，因此，被稱為“美洲新型艾滋病”[4]。近年來，隨著人口遷移和經濟全球化的進程，該病已擴散至歐洲等區(qū)域[5-6]，呈世界性流行趨勢。我國目前尚未有該病報道，但國內已發(fā)現該病的傳播媒介即錐蝽[7]，因此應受到人們的重視。本文從病原學、流行病學特征、臨床表現、診斷與治療以及預防措施幾個方面進行綜述。

1 克氏錐蟲

1.1 病原體 錐蟲是一類廣泛寄生于脊椎動物體內的鞭毛蟲，與人類健康和畜牧業(yè)密切相關，其中分布較為廣泛的有布氏錐蟲（Trypanosoma brucei）、伊氏錐蟲（Trypanosoma evansi）、馬媾疫錐蟲（Trypanosoma equiperdum）以及克氏錐蟲等。美洲錐蟲病的病原體是克氏錐蟲，早在人類涉足美洲大陸前，克氏錐蟲已隨蝙蝠遷至美洲，人類進入美洲后即已出現美洲錐蟲病，直至克氏錐蟲和錐蝽的發(fā)現，該病才逐漸受到重視。在克氏錐蟲的生活史中，因寄生環(huán)境不同，有3種不同形態(tài)[8]：無鞭毛體、上鞭毛體和錐鞭毛體。無鞭毛體存在于細胞內，圓形或橢圓形，大小為2.4～6.5 μm，具有核和動基體，無鞭毛或有很短鞭毛。上鞭毛體存在于錐蝽的消化道內，紡錘形，長約20～40 μm，動基體在核的前方，游離鞭毛自核的前方發(fā)出。錐鞭毛體存在于宿主血液或錐蝽的后腸內（循環(huán)后期錐鞭毛體），大?。?1.7～30.4）μm×（0.7～5.9）μm，游離鞭毛自核的后方發(fā)出。在血液內，外形彎曲如新月狀。如圖1所示。

圖1 克氏錐蟲[9]N.核；K.動基體；F.鞭毛Figure 1 Trypanosoma cruzi[9]

1.2 生活史 克氏錐蟲的生活史包括在人體或多種哺乳動物（如狐、松鼠、犬、貓、家鼠等）體內和傳播媒介錐蝽體內兩個階段[8]。當錐蝽自人體或哺乳動物吸入含有錐鞭毛體的血液后，錐鞭毛體在錐蝽腸道內發(fā)育和增殖，最后發(fā)育為循環(huán)后期錐鞭毛體，為感染階段。當受染的錐蝽吸血時，循環(huán)后期錐鞭毛體隨錐蝽糞便經皮膚傷口或黏膜進入人體。侵入局部的錐鞭毛體進入末梢血液或附近的網織內皮細胞，轉變?yōu)闊o鞭毛體，進行二分裂增殖后形成假包囊（其內含數百個無鞭毛體），約5 d后一部分無鞭毛體經上鞭毛體轉變?yōu)殄F鞭毛體，錐鞭毛體破假包囊而出進入血液，再侵入新的組織細胞。

2 流行病學特征

2.1 傳染源 外周血中含有錐鞭毛體的人或哺乳動物是美洲錐蟲病的傳染源。除人外，克氏錐蟲還寄生于多種哺乳動物，如狐、松鼠、食蟻獸、犰狳、犬、貓、家鼠等[10]。錐蟲屬的各種錐蟲均可寄生于脊椎動物的血液及組織中，引起動物錐蟲病，其中非洲動物錐蟲?。ㄓ址Qnagana病）最為常見，可引起馬、牛、駱駝等動物發(fā)病[12]，且在國內曾有多次該病及其他動物錐蟲病的報道[13-15]。污染的食品和飲料也可作為傳染源引起美洲錐蟲病[11]。

2.2 傳播途徑

2.2.1 蟲媒傳播 克氏錐蟲的傳播媒介為吸血昆蟲——錐蝽[16-17]，隸屬獵蝽科（Reduviidae）椎獵蝽亞科（Triatominae），又稱“吻蟲”。據報道有130余種錐蝽可攜帶克氏錐蟲，其中紅帶錐蝽最為常見。我國已記載有多種錐蝽，主要分布于廣東和海南等地，尚無傳播人畜疾病的報道。其中紅帶錐蝽在我國華南地區(qū)較為常見，且于2017年在廣東佛山已證實紅帶錐蝽的存在[7]。

2.2.2 其他途徑傳播 美洲錐蟲病也可以通過血液途徑傳播[18]，包括輸血或其他血制品。先天性美洲錐蟲病則大多是由母親患病通過垂直傳播至嬰兒，有極少數通過母乳或胎盤傳播的案例[19]。同時也可通過器官移植、實驗室意外感染發(fā)病。食入被克氏錐蟲污染的食物亦可傳播[11]。傳播途徑如圖2所示。

圖2 克氏錐蟲的生活史及其生物特征[20]Figure 2 Trypanosoma cruzi life cycle and different biological features [20]

2.3 易感人群 人群對美洲錐蟲病普遍易感。有綜述性研究顯示，對美洲錐蟲病的易感性或耐藥性涉及多個聯合功能的遺傳變體，每個遺傳變體對機體都有小或中等的影響，機體免疫機制在抵御疾病的同時也會損傷機體組織。IL-4基因的啟動子區(qū)域的2590T等位基因多態(tài)性是IL-4單倍體的標志物，可能與機體抵御克氏錐蟲的感染有關[21]。

2.4 美洲錐蟲病的世界分布 美洲錐蟲病主要流行于拉丁美洲，隨著全球經濟一體化的進程，國際交流與貿易活動日益廣泛，人口流動加快，過去10年中在美國、加拿大、許多歐洲國家以及一些西太平洋國家中也發(fā)現了越來越多的病例[8，17，22-24]，見圖3。

圖3 美洲錐蟲病的世界分布[24]Figure 3 World distribution of American trypanosomiasis[24]

我國已有輸入性非洲錐蟲病等的報道[25-26]，但尚無美洲錐蟲病輸入病例報道。鑒于日本和韓國曾有輸入性病例的報道[27]，不排除未來我國的輸入風險 。錢穎駿等[28]對我國輸入性美洲錐蟲病疫情的快速風險評估顯示輸入風險為中等偏下。

3 臨床診斷與治療

3.1 臨床表現 美洲錐蟲病通常分為急性期和慢性期[29]。感染克氏錐蟲后可立即進入急性期，血液中可檢測到病原體。錐蟲侵入部位的皮下結締組織出現炎癥反應，叮咬局部出現結節(jié)，稱為“查加斯腫”，如侵入部位在眼結膜則出現結膜炎、單側眼瞼水腫及耳前淋巴結炎（又稱羅曼尼亞氏征），此為急性美洲錐蟲病的典型特征。主要臨床表現有發(fā)熱、頭痛、出疹、淋巴結和肝脾輕微腫大等，以及心動過速、心肌炎等心臟癥狀[9]。急性先天性期患者可能無癥狀，或出現肝脾腫大、黃疸、皮膚出血和神經癥狀，尤其是早產兒。急性期通常發(fā)生在兒童身上。如果不進行治療，大約有5%～10%有癥狀的患者在這個階段死于腦脊髓炎或嚴重的心臟衰竭。感染后2～4個月急性期癥狀消失，血液中克氏錐蟲數量減少，此時大多數患者無臨床癥狀，且血液中難以檢測到克氏錐蟲，因此該階段被稱為無法確定的慢性美洲錐蟲病，可能持續(xù)10～30年甚至終生。若患者病情繼續(xù)發(fā)展，可出現與心臟、食管、結腸和神經系統等相關的癥狀，則成為確定的慢性美洲錐蟲病，其中以心臟疾病最為常見[30-31]，表現為心率異常及其引起的猝死、心臟肥大、供血不足等。食道癥狀表現為消化道膨大，進食和排便困難等。

3.2 診斷

3.2.1 急性期的診斷 對于急性期的患者，檢測血液中的克氏錐蟲是關鍵，將血涂片染色后直接在顯微鏡下觀察是否有克氏錐蟲，同時結合臨床癥狀即可診斷，但慢性期的患者不適用[20]。

3.2.2 病原學診斷 病原檢測是診斷本病最可靠的依據。在慢性期，血液中錐蟲少，可用血液接種動物或試用接種診斷法[32]，即用人工飼養(yǎng)的未受感染的錐蝽幼蟲飼食受檢者血液，10～30 d后檢查錐蝽幼蟲腸道內有無錐蟲。亦可采用分子生物學方法（如PCR）。但該類方法存在操作困難、耗時、昂貴、實驗條件嚴苛等不足。

3.2.3 血清學診斷 由于患者感染早期發(fā)生血清轉化，因此血清中抗克氏錐蟲抗體的檢測是證明直接接觸錐蟲的最有效方法[33]?，F在使用最廣泛的血清學診斷方法有間接血凝試驗、間接免疫熒光法、酶聯免疫檢測法等?；瘜W發(fā)光微粒免疫測定法[34]等新方法也陸續(xù)得以應用。

3.3 治療 該病通常采用抗寄生蟲藥物進行治療。對于急性期感染和先天性感染的患者、＜18 歲的慢性期患者以及處于任何感染期的兒童，均推薦進行抗克氏錐蟲治療。在過去40年中，硝基呋喃類衍生物芐硝唑（benznidazole, BZL） 和硝呋莫司（nifurtimox, NFX） 是美洲錐蟲病抗寄生蟲治療的主要藥物[35-36]，其中WHO對BZL的推薦用量為成人每天5～7 mg/kg，兒童每天10 mg/kg，連續(xù)口服60 d。對NFX的推薦用量為成人每天8～10 mg/kg分3次服用，兒童每天15～20 mg/kg分4次服用[37]。但該類藥物毒性較大，易引起厭食、體質量下降、知覺異常、嗜睡及胃腸道癥狀等不良反應，導致很多患者不能耐受，而不完全治療則易導致耐藥[38]，可將BZL和NFX聯合用藥并降低劑量以減輕其不良反應[39-40]。有動物實驗顯示非昔硝唑對急慢性美洲錐蟲病的療效較BZL好[41]，該藥目前正處于臨床試驗階段。泊沙康唑和拉夫康唑目前尚未通過Ⅱ期臨床試驗，但由于其低毒性仍被認為很有發(fā)展前景[38]。硒補充劑可通過抵御炎癥作用來降低急慢性期心血管損傷從而達到一定的治療作用[42]。

抗蟲治療的同時，對于有癥狀的患者應同時進行對癥治療[43]。對于心律不齊的患者，可使用抗心律失常藥物例如胺碘酮；對于持續(xù)性室性心動過速和血流不穩(wěn)、心臟驟停的患者，建議植入心臟除顫器；對于心臟病嚴重的患者，可植入心臟起搏器或進行心臟移植；對于出現食道癥狀者，可對食管下括約肌進行球囊擴張，或者對腫大的食道進行手術切除等。

4 美洲錐蟲病的預防

4.1 預防措施 改善居住條件和房屋結構，以防錐蝽在室內孳生和棲息；注意消滅傳播媒介，可采用殺蟲劑滯留噴灑方法殺滅室內錐蝽；加強家禽飼養(yǎng)管理，保持廄舍清潔、干燥；及時發(fā)現病畜并進行隔離；加強對孕婦和獻血者進行錐蟲檢查等[44]。

4.2 疫苗研究現狀 克氏錐蟲的抗原變異和免疫抑制現象利于其發(fā)生免疫逃避，并且能夠快速侵襲宿主細胞，因此機體的免疫應答效果不顯著[20，45]，且近年來克氏錐蟲已對多種藥物產生耐藥性[46]。因此研究有效的錐蟲病疫苗是美洲錐蟲病防治工作以及世界免疫學的一個重要目標，但至今尚無可用于臨床的錐蟲病疫苗 。預防性和治療性的DNA疫苗也在研制中，研究人員已成功檢測出克氏錐蟲的基因序列，并發(fā)現它們存在一個約由6200個基因構成的保守性核心蛋白。這提示可以針對該蛋白設計新的治療藥物或疫苗[47]。