心肌CaMKII與心臟功能衰退研究進(jìn)展

田旭

【摘 要】 目前，心臟疾病的治療取得了一些新進(jìn)展，但中老年人群中心力衰竭病發(fā)形勢(shì)仍然嚴(yán)峻。研究表明，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+/CaM蛋白激酶II水平與心臟功能狀態(tài)有著密切聯(lián)系，CaMKII有望成為治療心力衰竭的新靶點(diǎn)。本文就近些年心肌CaMKII與心臟功能衰退相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 CaMKII；心臟功能；心力衰竭

【中圖分類號(hào)】R541.6 R256.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1005-0019（2018）14-292-01

1 心肌 CaMKII的結(jié)構(gòu)和功能

CaMKII（Ca/calmodulin-dependent protein kinases II， CaMKII）全酶含12左右單體，連接形成車輪狀結(jié)構(gòu)。每個(gè)單體向外伸展部分有催化功能，包含三個(gè)功能域：催化功能域（N-端），中間可變功能域和偶聯(lián)功能域（C-端）。當(dāng)胞漿內(nèi)的游離鈣離子濃度升高時(shí)，CaMKII催化功能域結(jié)合Ca2+/CaM復(fù)合物產(chǎn)生構(gòu)象變化，N-端與Mg2+/ATP結(jié)合，CaMKII呈激活狀態(tài)[1]。

CaMKII家族因在機(jī)體系統(tǒng)或組織的表達(dá)不同分為α、β，γ，δ四種亞基。心肌組織中以CaMKIIδ分布為主。心肌組織CaMKIIδ又因轉(zhuǎn)錄的mRNA前體剪接方式不同而翻譯成多個(gè)剪切異構(gòu)體亞基：主要有CaMKIIδB和CaMKIIδC。其中，CaMKIIδB主要分布在心肌細(xì)胞核，其第二可變結(jié)構(gòu)域帶有核定位信號(hào)，參與細(xì)胞核內(nèi)基因的表達(dá)調(diào)控。CaMKIIδC主要分布在胞漿，其主要參與肌漿網(wǎng)RyR（Ryanodine receptor， RyR）系統(tǒng)、IP3（Inositol trisphosphate receptor， Inositol trisphosphate receptor）受體系統(tǒng)和細(xì)胞膜上的L型鈣通道等區(qū)域的鈣活動(dòng)調(diào)控[2]。

2 CaMKIIδ調(diào)控心衰細(xì)胞β-腎上腺素能受體通路

心衰發(fā)生時(shí)，β-腎上腺素能受體（β-Adrenergic receptor）因交感神經(jīng)張力的上升被過度激活，從而使心臟失代償進(jìn)程加劇。過往的觀點(diǎn)認(rèn)為，β-腎上腺素能受體調(diào)控心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度主要通過cAMP/PKA信號(hào)通路。最近的研究表明，CaMKII途徑在β-腎上腺素能受體激活后對(duì)胞漿內(nèi)鈣離子的調(diào)控與cAMP/PKA信號(hào)途徑高度相似[3]。不同之處是心衰狀態(tài)或β-腎上腺素能受體過度激活狀體下，cAMP/PKA信號(hào)途徑對(duì)β-腎上腺素能受體刺激敏感性降低，而CaMKII途徑對(duì)于β-腎上腺素能受體刺激敏感性卻增加[3]。此外，研究發(fā)現(xiàn)cAMP/PKA信號(hào)途徑在調(diào)控心肌肌漿網(wǎng)RyR系統(tǒng)時(shí)甚至依懶CaMKII途徑作用[4]。綜上可以說明，CaMKII可能對(duì)心肌胞漿內(nèi)鈣離子的調(diào)控較cAMP/PKA信號(hào)途徑存在更重要作用。

3 CaMKII調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子信號(hào)的機(jī)制

心肌細(xì)胞的興奮收縮起始于細(xì)胞膜電位的去極化，動(dòng)作電位變化引發(fā)膜上L型鈣通道打開，鈣離子依著濃度差由細(xì)胞間質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)，膜內(nèi)鈣離子濃度上升驅(qū)使細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣網(wǎng)蛋白（Calreticulin， Crc）以及集鈣蛋白（calsequestrin）等快速和鈣離子解離，多數(shù)鈣離子由肌漿網(wǎng)RyR系統(tǒng)到達(dá)胞漿內(nèi)與肌絲肌鈣蛋白C結(jié)合，心肌收縮。隨著胞漿內(nèi)鈣離子濃度不斷上升達(dá)到一定濃度時(shí)，肌漿網(wǎng)鈣泵（Sarcoplasmic reticulum Ca2+ pump， SERCA）活動(dòng)被觸發(fā)，胞漿內(nèi)的鈣離子被重新攝取并進(jìn)入肌漿網(wǎng)，與此同時(shí)，質(zhì)膜鈉鈣交換體Calx等發(fā)揮作用，胞漿內(nèi)少量的鈣離子被運(yùn)輸出細(xì)胞質(zhì)膜，胞漿內(nèi)的鈣離子濃度減少，心肌產(chǎn)生舒張[5] 。

CaMKII在心肌細(xì)胞的興奮收縮偶聯(lián)發(fā)生過程中的多個(gè)環(huán)節(jié)存在調(diào)控作用。王等[6]研究顯示，處于心衰狀態(tài)下的小鼠，其心肌細(xì)胞L型鈣通道的功能維持依賴于CaMKII的調(diào)控。心衰狀態(tài)下的CaMKII活性過度增強(qiáng)促使鈣離子信號(hào)通道磷酸化水平增加，與鈣離子信號(hào)通道開放時(shí)間延長致心肌電觸發(fā)概率上升有關(guān)[7]。心衰發(fā)生時(shí)，一般表現(xiàn)有心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣離子通道功能失常，鈣離子泄露頻率增高，由肌漿網(wǎng)進(jìn)入到胞漿內(nèi)的鈣離子濃度上升，進(jìn)而使Na/Ca交換體介導(dǎo)的瞬間內(nèi)向電流升高，心肌膜電勢(shì)失調(diào)，觸發(fā)心肌細(xì)胞異常電活動(dòng)增多[8]。可知，心肌細(xì)胞內(nèi)CaMKII活動(dòng)水平與心臟功能衰退時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)。

4 以CaMKII為靶點(diǎn)治療心衰的研究開展

近些年，以CaMKII為靶點(diǎn)治療心衰的研究有陸續(xù)開展。研究發(fā)現(xiàn)，急性抑制心衰小鼠心肌CaMKII活性可改善心肌肌漿網(wǎng)鈣離子泄露，減心律失常的發(fā)生[9]。張等[10]研究顯示，慢性抑制CaMKII活性同樣可以顯著改善心肌梗塞致心衰小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)，與此同時(shí)， 小鼠心肌肥厚及纖維化程度均得到改善。此外，在造小鼠容量負(fù)荷模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，CaMKIIδ基因敲除小鼠較基因正常表達(dá)小鼠心衰造模成功率顯著偏低，這值得深思。目前對(duì)于以抑制CaMKII表達(dá)或活性為目標(biāo)治療心衰的研究仍需進(jìn)一步探索。

5 展望

隨著我國老齡化人口不斷增多，老年人心衰病人的比例亦逐年增高，老年人群心臟功能衰退仍然是待解決的醫(yī)學(xué)難題。從影響心衰的信號(hào)通路或該信號(hào)通路的上游信號(hào)調(diào)控出發(fā)尋找治療靶點(diǎn)是抵抗心衰的發(fā)生發(fā)病的新方向。心肌CaMKII是否作為治療心臟功能衰退的靶點(diǎn)，一些的問題仍然需要繼續(xù)探索，如：1、急性或慢性抑制CaMKII的表達(dá)或活性目前只是在相對(duì)有限的因素水平上觀察，對(duì)于長期抑制CaMKII表達(dá)或活性，CaMKII的正常功能是否會(huì)有影響，功能會(huì)不會(huì)被其它途徑替代，還未知；2、CaMKII表達(dá)或活性抑制達(dá)到何種程度，才能發(fā)揮最佳效果，目前同樣尚未定論。

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