吉西他濱聯(lián)合熱療治療中晚期胰腺癌安全性和有效性分析

郭少賢 呂冠群 李亞杰 宋文 劉莉莉 劉勁

中國人民解放軍第二六六醫(yī)院腫瘤科，河北承德 067000

胰腺癌是高死亡率惡性腫瘤，具有發(fā)病隱匿、生長迅速、侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移性高等特征，多數(shù)患者確診時病情已進(jìn)展至中晚期，手術(shù)切除率極低[1]。對于不可切除的中晚期胰腺癌，以吉西他濱為代表的一線化療方案在患者客觀緩解率、中位生存期等方面仍不甚理想[2]。作為一種物理治療方法，熱療可通過局部加熱使腫瘤細(xì)胞在高溫下壞死，在惡性腫瘤的治療中已有應(yīng)用[3]，但目前臨床關(guān)于兩種方法聯(lián)合應(yīng)用于中晚期胰腺癌治療的報(bào)道較為缺乏。我科采用吉西他濱聯(lián)合熱療治療中晚期胰腺癌臨床效果優(yōu)于單純化療，現(xiàn)作報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

取得院醫(yī)學(xué)倫理委員會批件后將2013年1月至2017年1月收治的100例中晚期胰腺癌患者納入此次前瞻性對照分析?；颊邍H抗癌聯(lián)盟（UICC）分期Ⅲ～Ⅳ期，已失去手術(shù)治療指征且既往無手術(shù)、放化療治療史，無其他惡性腫瘤。在征得患者知情同意后，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分別納入觀察組、對照組，各50例。

1.2 治療方案

兩組患者均接受化療治療，化療方案：注射用鹽酸吉西他濱（商品名澤菲，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030105，規(guī)格1.0 g）以1.0 g/m2溶于100 mL生理鹽水中靜脈滴注，30 min內(nèi)滴注完畢，d1、d8、d15，28 d為1周期，持續(xù)2個周期；化療期間給予常規(guī)止吐、護(hù)胃等對癥處理[4]。觀察組加用局部熱療，使用HG-2000體外高頻熱療儀（珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司），將患者腹部置于高頻透熱治療儀兩電極間，加熱溫度設(shè)定為41℃～43℃，持續(xù)1 h，每周2次，持續(xù)8周；熱療期間持續(xù)監(jiān)測患者心電、血壓、血氧飽和度、呼吸，并使用溫測電極監(jiān)測各部位溫度變化[5]。

1.3 觀察指標(biāo)

治療期間不良反應(yīng)分度參照美國國家癌癥研究院不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC AE v4.0）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[6]，分為0～Ⅳ度。

于化療2周期后，按照世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]評估近期療效，總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。臨床受益反應(yīng)（CBR）評價需下述指標(biāo)變化持續(xù)4周以上[8]：止痛藥用量減少≥50%且疼痛程度降低≥50%；Karnofsky功能狀態(tài)評分（KPS評分）提高≥20分；體重增加≥7%。

對本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0進(jìn)行分析，χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用電話隨訪、門診隨診等形式，對兩組患者進(jìn)行為期1年隨訪，隨訪期間記錄其無進(jìn)展生存率，繪制Kaplan-Meier生存曲線并進(jìn)行組間比較。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組患者年齡、性別、臨床分期等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（n/%）

2.2 療效和不良反應(yīng)

治療2個周期后，觀察組PR27例、SD17例、PD6例，對照組PR13例、SD23例、PD14例，觀察組總有效率為54.00%，高于對照組的26.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者疼痛緩解率、體重增加率、KPS改善率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。兩組患者治療期間不良反應(yīng)均以骨髓抑制為主，其Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降、Ⅲ～Ⅳ度血小板下降發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者CBR和不良反應(yīng)比較（n/%）

2.3 生存時間

觀察組隨訪期間失訪2例，對照組失訪1例，其余患者均獲得有效隨訪。觀察組無進(jìn)展生存期為（5.92±1.08）個月，1 年生存率為 31.25%（15/48），與對照組的（5.71±0.99）個月、24.49%（12/49）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

約有80%的胰腺癌患者確診時已處于中晚期，往往已喪失手術(shù)機(jī)會，即便部分患者因腫瘤局限仍可接受根治性手術(shù)治療，但其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險仍較高[9]。據(jù)報(bào)道，胰腺癌患者1年生存率僅為8%，5年生存率不足3%，其中位生存期僅2～3個月[10-11]。

化學(xué)治療在緩解病情、控制癥狀方面具有積極作用，目前已知的胰腺癌敏感藥物包括吉西他濱、5-氟尿嘧啶等，吉西他濱以其良好的安全性與確切的療效，已逐漸取代5-氟尿嘧啶，成為中晚期胰腺癌首選化療藥物。作為一種新型核苷類似物，吉西他濱進(jìn)入細(xì)胞后可代謝成為具有活性的二磷酸鹽和三磷酸鹽，并在細(xì)胞內(nèi)聚集，競爭性摻入DNA雙鍵，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，達(dá)到抗腫瘤效果[12-13]。同時，吉西他濱的代謝產(chǎn)物還可抑制核糖核酸還原酶活性、減少1-磷酸脫氧尿嘧啶核苷合成，能夠增強(qiáng)其他化療藥物的細(xì)胞毒作用[14]。在本次研究中，對照組患者接受為期2個周期的吉西他濱化療，超過68%的患者達(dá)到CBR且其1年生存率達(dá)到24.49%，顯現(xiàn)出該方案在中晚期胰腺癌治療中的確切效果，與此同時，患者不良反應(yīng)以骨髓抑制為主，但Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降、血小板下降發(fā)生率僅為28.00%、16.00%，也在一定程度上印證了吉西他濱化療方案的安全性。

本研究中單藥化療近期臨床總有效率僅為26.00%，說明單純化療在中晚期胰腺癌的治療中仍具有局限性。為解決這一問題，有學(xué)者嘗試在吉西他濱的基礎(chǔ)上聯(lián)合厄洛替尼治療，這一方案使多數(shù)中晚期胰腺癌患者生存獲益，但作為一種分子靶向藥物，厄洛替尼高昂的價格大大限制了該藥的推廣范圍[15]。熱療的工作原理為：將兩組不同頻率的高頻電流交叉作用于機(jī)體組織，借由機(jī)體深部組織選擇性內(nèi)生場的產(chǎn)生，達(dá)到破壞腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)腫瘤血管收縮等目的，且熱療已被證實(shí)可增強(qiáng)化學(xué)藥物的細(xì)胞毒作用，在提高同等劑量化療藥物效價、提高化療藥物增敏作用等環(huán)節(jié)發(fā)揮了重要作用[16-17]。此次研究觀察組近期臨床總有效率升至54.00%，顯現(xiàn)出熱療在提高近期療效方面的確切作用，其優(yōu)勢一方面在于高溫所致腫瘤細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降，另一方面，升高腫瘤細(xì)胞溫度使其對化療藥物所致DNA損傷的自我修復(fù)能力下降，此時腫瘤細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子大幅減少，腫瘤細(xì)胞凋亡加劇[18]。然而，由于本研究兩組患者CBR率、1年生存率比較并未見明顯差異，關(guān)于吉西他濱聯(lián)合熱療是否能夠進(jìn)一步改善患者生存質(zhì)量及預(yù)后質(zhì)量，仍有待日后多中心、大樣本、長期隨訪研究予以明確。