恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑對(duì)乙肝肝硬化患者肝功能及肝纖維化的影響

楊志勇 吳曉楓 張明香 王靜波

[摘要] 目的 探討恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑對(duì)乙肝肝硬化患者肝功能及肝纖維化的影響。 方法 收集2015年8月～2017年8月我院收治的乙肝肝硬化患者90例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，研究組和對(duì)照組，每組各45例，兩組患者均予常規(guī)治療，對(duì)照組用恩替卡韋治療，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用微生態(tài)制劑（雙歧三聯(lián)活菌膠囊），兩組患者均治療6個(gè)月后評(píng)定療效。 結(jié)果 （1）研究組總有效率與對(duì)照組比較更高，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（2）治療后兩組ALT、AST、血清內(nèi)毒素水平均較治療前有明顯變化，研究組與對(duì)照組比較更低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（3）治療后兩組HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平均較治療前有明顯變化，研究組與對(duì)照組比較更低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 采用恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑對(duì)乙肝肝硬化患者進(jìn)行治療效果顯著，能使患者的臨床癥狀體征顯著緩解，改善肝功能及肝纖維化程度。

[關(guān)鍵詞] 乙肝；肝硬化；恩替卡韋；雙歧三聯(lián)活菌

[中圖分類號(hào)] R737.11 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）18-0081-03

[Abstract] Objective To investigate the effects of entecavir combined with microecological preparations on liver function and hepatic fibrosis in patients with hepatitis B cirrhosis. Methods A total of 90 patients with hepatitis B cirrhosis admitted to our hospital from August 2015 to August 2017 were included in the study. Patients were divided into study group and control group according to the random number table， with 45 patients in each group. Both groups were given conventional treatment. The control group was treated with entecavir. The study group was treated with microecological preparations（live combined bifidobacterium capsule） on the basis of the control group. The efficacy of both groups was evaluated after 6 months of treatment. Results （1）The total effective rate of the study group was statistically significant higher than that of the control group（P<0.05）. （2）The levels of ALT， AST and serum endotoxin in the two groups after treatment were significantly different from those before treatment. The study group was lower than the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. （3）The levels of HA， LN， Ⅳ-C， and PC-Ⅲ in the two groups after treatment were significantly different from those before treatment. The study group was lower than the control group. There was a significant difference between the two groups（P<0.05）. Conclusion The use of entecavir combined with microecological preparations has significant therapeutic effect on patients with hepatitis B cirrhosis， which can significantly relieve clinical symptoms and signs， and improve liver function and liver fibrosis.

[Key words] Hepatitis B； Liver cirrhosis； Entecavir； Live combined bifidobacterium

肝硬化是各種慢性肝病病情發(fā)展到晚期的表現(xiàn)，病理特征為肝臟彌漫性纖維化[1]。乙型病毒性肝炎是臨床常見(jiàn)的傳染性疾病，近年來(lái)，我國(guó)乙型肝炎的發(fā)病率不斷升高，發(fā)病的高峰年齡段為35～50歲[2]。乙型病毒性肝炎為我國(guó)引起肝硬化的主要病因之一，該病患者易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染等，對(duì)患者的身體健康有嚴(yán)重的影響，嚴(yán)重者甚至威脅到其生命安全，臨床常采用抗病毒和抗纖維化的方法治療乙肝肝硬化[3]，本研究對(duì)2015年8月～2017年8月我院收集的45例乙肝肝硬化患者給予恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑進(jìn)行治療，將其臨床效果與單獨(dú)采用恩替卡韋治療的組別進(jìn)行比較，收到的效果較為滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年8月～2017年8月我院收治的乙肝肝硬化患者90例作為研究對(duì)象，所有患者均符合《內(nèi)科學(xué)》中肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前1周使用過(guò)抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑；（2）孕期及哺乳期婦女；（3）合并膽道感染、胰腺炎等疾病；（4）其他原因?qū)е碌母斡不?；?）臨床資料不完整。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，研究組和對(duì)照組，每組各45例，研究組男25例，女20例，年齡最小30歲，最大65歲，平均（47.1±8.3）歲，Child-Pugh分級(jí)，A級(jí)10例，B級(jí)21例，C級(jí)14例，對(duì)照組男27例，女18例，年齡最小28歲，最大66歲，平均（47.9±8.5）歲，Child-Pugh分級(jí)，A級(jí)11例，B級(jí)22例，C級(jí)12例，兩組患者的一般資料予統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均予常規(guī)治療，包括利尿、保肝、對(duì)癥支持治療等措施，對(duì)照組予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：0.5 mg 7片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20052237）治療，0.5 mg/次，1次/d；研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用微生態(tài)制劑（雙歧三聯(lián)活菌膠囊，上海信誼藥廠有限公司，規(guī)格：210 mg×24 s，國(guó)藥準(zhǔn)字：S10950032），0.63 g/次，3次/d，恩替卡韋使用方法、劑量同對(duì)照組，兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月后評(píng)定療效。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià)

治療后腹脹、肝區(qū)疼痛、惡心、乏力等主要臨床癥狀體征均顯著減輕，超過(guò)75%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，肝功能恢復(fù)正常為顯效；治療后患者的腹脹、肝區(qū)疼痛、惡心等主要臨床癥狀體征明顯減輕，減輕程度超過(guò)50%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，肝功能好轉(zhuǎn)為有效，治療后患者臨床癥狀體征、肝功能無(wú)明顯改善為無(wú)效?？傆行?顯效率+有效率[5]。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）兩組患者治療前后的肝功能水平用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清內(nèi)毒素。（2）肝纖維化各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)使用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，包括肝纖四項(xiàng)：透明質(zhì)酸酶（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 6.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

見(jiàn)表1。研究組總有效率明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組肝功能比較

見(jiàn)表2。治療前，研究組ALT、AST、血清內(nèi)毒素水平與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后三項(xiàng)指標(biāo)均有明顯變化，研究組ALT、AST、血清內(nèi)毒素水平與對(duì)照組比較更低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較

見(jiàn)表3。治療前，研究組HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后各項(xiàng)指標(biāo)均有明顯變化，研究組HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平與對(duì)照組比較更低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3討論

乙肝發(fā)病原因較多，如家族性傳播、病毒感染、免疫力低下等，主要臨床癥狀為乏力、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等，使患者的生活質(zhì)量明顯降低。乙肝肝硬化主要是由于乙型病毒反復(fù)侵襲肝臟，進(jìn)而發(fā)生肝纖維化所致，對(duì)乙肝肝硬化患者進(jìn)行抗病毒治療可使病情發(fā)展速度減慢，降低并發(fā)癥的發(fā)生率，使患者的生活質(zhì)量明顯提高，臨床常用恩替卡韋、拉米夫定等常見(jiàn)藥物對(duì)乙肝肝硬化患者進(jìn)行治療[6]。本研究中對(duì)照組乙肝肝硬化患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上用恩替卡韋進(jìn)行治療，恩替卡韋為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，是新一代核苷類抗HBV藥物，可使HBV-DNA復(fù)制得到有效抑制，對(duì)肝細(xì)胞起到保護(hù)作用，使其向肝硬化、肝癌發(fā)展的幾率大大降低，乙肝肝硬化患者服用恩替卡韋后可以快速起效，在體內(nèi)代謝成三磷酸化恩替卡韋和二磷酸化恩替卡韋，但以三磷酸化恩替卡韋為主，該成分活性更高，半衰期約為14～15 h，能長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用，與對(duì)其他正常細(xì)胞DNA的抑制能力比較，三磷酸化恩替卡韋抑制HBV-DNA多聚酶的作用更強(qiáng)，使HBV復(fù)制受到抑制[7-8]，此外，恩替卡韋有較低的變異率、耐藥率及不良反應(yīng)發(fā)生率，及有較高的安全性[9]。

研究組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上用恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑進(jìn)行治療，本次研究中使用的微生態(tài)制劑為雙歧三聯(lián)活菌，雙歧三聯(lián)活菌含有三種腸道的有益菌，包括長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌，雙歧三聯(lián)活菌口服后到達(dá)腸道速度快，安全性高，在腸道中定植，達(dá)到最高峰的時(shí)間約為用藥后第3、4天。有報(bào)道表明，肝病患者由于胃腸蠕動(dòng)速度降低和微絨毛損害，其腸道清除能力也出現(xiàn)相應(yīng)降低，導(dǎo)致過(guò)路菌接觸和黏附機(jī)會(huì)增加，存在明顯的菌群比例失調(diào)，表現(xiàn)為雙歧桿菌、類桿菌、消化鏈球菌等專性厭氧菌降低，而大腸桿菌、腸球菌及酵母菌等需氧菌及兼性厭氧菌數(shù)量不斷升高[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，外源性的雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌對(duì)厭氧菌和需氧菌有不同的作用，可扶持腸道厭氧菌，限制需氧菌的生長(zhǎng)，使細(xì)菌移位減少。雙歧三聯(lián)活菌可使?jié)撛诘闹虏【艿揭种?，環(huán)境中pH值降低，使雙歧桿菌等其他厭氧菌的生長(zhǎng)速度加快，嗜酸乳桿菌是雙歧三聯(lián)活菌的重要組成成分之一，其可以分泌一種蛋白類的黏附促進(jìn)因子，由于腸道致病菌如大腸桿菌等在腸黏膜細(xì)胞上粘附、侵入，造成其過(guò)度生長(zhǎng)，內(nèi)毒素產(chǎn)生量會(huì)大大增加，而嗜酸乳桿菌能起到一定的阻止作用[11]。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，研究組總有效率與對(duì)照組比較更高，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明采用恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑對(duì)乙肝肝硬化患者進(jìn)行治療可有效緩解患者的臨床癥狀體征，提高治療效果。治療后ALT、AST、血清內(nèi)毒素水平均較治療前有明顯變化，研究組各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較更低（P<0.05），說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能有效改善患者的肝功能，降低其血清內(nèi)毒素水平。治療后研究組HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平與對(duì)照組比較更低（P<0.05）。肝硬化的主要病理特征之一即為肝纖維化，肝纖維化在肝硬化的形成與發(fā)展中日益加重，因此，通過(guò)檢測(cè)HA、LN等血清肝纖維化指標(biāo)可以確切反映肝硬化程度[12-14]，該結(jié)果說(shuō)明用恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑對(duì)乙肝肝硬化患者進(jìn)行治療可有效降低肝纖維化水平。黃普[15]收集35例慢性乙型肝炎后肝硬化患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予雙歧三聯(lián)活菌膠囊治療，結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，觀察組血清內(nèi)毒素降低，兩組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶降低，白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α差異也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明雙歧三聯(lián)活菌膠囊能夠明顯改善慢性乙型肝炎后肝硬化患者的肝功能，降低患者體內(nèi)內(nèi)毒素水平，與本次研究的結(jié)果具有一致性。

綜上所述，采用恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑對(duì)乙肝肝硬化患者進(jìn)行治療效果顯著，能使患者的臨床癥狀體征顯著緩解，改善肝功能及肝纖維化程度，有利于提高患者的生活質(zhì)量，改善患者預(yù)后，建議臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-01-16）