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    基于毒痰瘀虛理論的中草藥復(fù)方治療肝硬化的用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘研究*

    2018-10-30 06:23:46吳輝坤李曉東舒梓心江玉薇鄢燈瑩
    關(guān)鍵詞:藥味寒性性味

    吳輝坤,李曉東**,謝 丹,舒梓心,蔡 岳,,吳 登,江玉薇,鄢燈瑩

    (1.湖北省中醫(yī)院 武漢 430061;2.湖北省中醫(yī)藥研究院 武漢 430074;3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院 武漢 430061)

    肝硬化是一種不同原因長期作用于肝臟引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝病的終末階段。我國目前以肝炎肝硬化為多見。肝炎肝硬化多由慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎等發(fā)展而來,尤以慢性乙型病毒性肝炎最為常見[1]。在中醫(yī)學(xué)中,沒有相對應(yīng)的病名,但其腹痛、腹脹的特點(diǎn)屬“積聚”范疇,腹水的臨床表現(xiàn)則屬于“臌脹”的范疇,而中期所出現(xiàn)的黃疸可歸入“黃疸”范疇[2]。脅肋部不適的臨床表現(xiàn)屬“脅痛”范疇,因此肝硬化在中醫(yī)學(xué)屬于“積聚”“臌脹”“黃疸”“脅痛”等病的范疇。近年來大量臨床研究表明,中醫(yī)藥治療肝硬化具有一定臨床價(jià)值,且比單用西藥治療具有潛在優(yōu)勢[3]。

    中醫(yī)治療的前提是辯證診治。目前對肝纖維化的證候診斷沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),對于肝纖維化的治療也沒有固定的辯證和診治模式[4]。但糾其根本,對于肝硬化的辯證當(dāng)有規(guī)律可循。包劍鋒等認(rèn)為外感“疫毒”是發(fā)病的根本條件,正氣不足是內(nèi)在基礎(chǔ),濕熱、痰瘀、虛實(shí)相互夾雜共同為病[5]。黃維良等認(rèn)為正氣不足是肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的內(nèi)在因素,肝郁脾虛、氣滯血瘀貫穿其發(fā)病的全過程[6]。盛國光教授認(rèn)為,毒、痰、瘀、虛,即濕熱疫毒侵襲人體、損肝及脾,痰濕阻滯、瘀血阻絡(luò),久病耗損正氣,導(dǎo)致肝脾腎虧虛[7]。周仲英教授辨識(shí)慢性肝病常見證候以“濕熱瘀毒郁結(jié)證”為主。慢性肝病主要病理因素為濕、熱、瘀、毒、郁,且這些病理因素貫穿于整個(gè)病程的始終,常相互轉(zhuǎn)化、互相兼夾、復(fù)合為患[8]。由此可見對于肝硬化的中醫(yī)辯證雖無公認(rèn)的準(zhǔn)確分型,但其病機(jī)不外乎濕熱疫毒、瘀血阻絡(luò)、痰濁阻滯及正氣虧虛。湖北省中醫(yī)院肝病研究所在反復(fù)的臨床實(shí)踐與科學(xué)研究中,提出了毒、痰、瘀、虛為肝硬化的證素特點(diǎn),臨床用藥多以解毒、化痰、祛瘀、補(bǔ)虛為原則組方,并收獲了良好的臨床療效。

    圖1 門診診斷為肝硬化患者的年齡分布直方圖

    近年來,數(shù)據(jù)挖掘在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛[9],采用數(shù)據(jù)挖掘的方法深入探討基于毒痰瘀虛理論的中草藥復(fù)方治療肝硬化用藥規(guī)律,可以對肝病研究所治療肝硬化的寶貴經(jīng)驗(yàn)加以整理和挖掘,以期獲得對中醫(yī)藥治療肝硬化的臨床治療規(guī)律的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料

    全部病例均來源于湖北省中醫(yī)院2012年7月-2015年8月診斷為肝硬化的門診患者,共8617例,其中4 549例有中藥處方數(shù)據(jù)。中藥數(shù)據(jù)直接來源于醫(yī)院的HIS系統(tǒng)。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

    中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[10]。

    1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

    ①湖北省中醫(yī)院HIS系統(tǒng)里明確診斷為肝炎肝硬化的患者;②使用過中醫(yī)藥治療的患者。

    1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

    ①診斷不符合肝硬化者;②門診中藥處方無完整藥物組成者;③患者基本信息(性別、年齡等)不完整者。

    2 研究方法

    2.1 數(shù)據(jù)采集

    運(yùn)用HIS系統(tǒng)及臨床科研信息共享系統(tǒng)對采用結(jié)構(gòu)化電子病歷模板錄入的用藥數(shù)據(jù)和臨床病例進(jìn)行采集。

    2.2 數(shù)據(jù)集成

    對醫(yī)院結(jié)構(gòu)化電子病歷、HIS、LIS、PACS等系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)集成與匯交。

    2.3 數(shù)據(jù)利用(ETL)

    2.3.1 數(shù)據(jù)抽取

    從數(shù)據(jù)倉庫抽取2012年7月至2015年8月的西醫(yī)診斷為肝硬化的門診HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù),包括姓名、性別、年齡、中醫(yī)診斷、證候診斷、西醫(yī)診斷、西藥、中藥、ALT、ALB、總膽紅素,導(dǎo)入ODS(Operational Data Storage,操作型數(shù)據(jù)存儲(chǔ))數(shù)據(jù)庫;對數(shù)據(jù)進(jìn)行核查發(fā)現(xiàn)缺漏者則返回病歷系統(tǒng)中查找并補(bǔ)全;將數(shù)據(jù)導(dǎo)入細(xì)節(jié)數(shù)據(jù)庫,對此部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行處理,以滿足挖掘分析需求。

    2.3.2 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換

    按照預(yù)先定義好的數(shù)據(jù)倉庫模型將經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換、數(shù)據(jù)整合等數(shù)據(jù)處理過的數(shù)據(jù)加載到數(shù)據(jù)倉庫中去。在數(shù)據(jù)倉庫中,可以為不同的需求設(shè)計(jì)不同的數(shù)據(jù)集市。

    2.3.3 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換處理

    由于臨床術(shù)語使用和自然語言表達(dá)的多樣性,中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)的規(guī)則整理十分重要。通過研究中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)整理的共性規(guī)律,利用ETL系統(tǒng),設(shè)計(jì)了符合我科數(shù)據(jù)特色的基于標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語的數(shù)據(jù)規(guī)則,對數(shù)據(jù)進(jìn)行了規(guī)范化處理。處理的內(nèi)容包括:患者基本信息(性別、年齡)、中醫(yī)診斷、中醫(yī)證候、西醫(yī)診斷、中藥。中藥名稱和性味、歸經(jīng)、功效分類以《中藥學(xué)》[11]為標(biāo)準(zhǔn),《中國藥典》[12]為補(bǔ)充進(jìn)行規(guī)范化處理。

    2.4 數(shù)據(jù)挖掘

    聚類分析對基于“毒痰瘀虛”原則不同分類的藥物,按藥物性味、歸經(jīng)以分層聚類法進(jìn)行聚類分析。描述性分析采用頻數(shù)分析法,計(jì)算不同種類藥物的性味及歸經(jīng)的頻次。

    2.4 數(shù)據(jù)挖掘工具

    運(yùn)用SPSS 17.0軟件,完成描述性分析和聚類分析,深入研究針對肝硬化的中藥復(fù)方用藥規(guī)律。

    3 結(jié)果

    3.1 一般情況分析

    診斷為肝硬化的門診患者性別分布情況 診斷為肝硬化的門診患者共8617例,其中男性患者5310例,女性患者3247例,性別缺失60例。

    診斷為肝硬化的門診患者(包括60例缺失值)的年齡分布情況見圖1。診斷為肝硬化的門診患者年齡集中分布于56-62歲。

    圖2 針對“毒”的用藥頻次分布情況

    圖3 針對“痰”的用藥頻次分布情況

    3.2 “毒痰瘀虛”處方分布情況及用藥頻次分析

    “毒痰瘀虛”的處方分布情況 門診診斷為肝硬化的8617例患者中,有中藥處方數(shù)據(jù)的共4549例,將所得的中藥處方中的中藥按功效分為“毒”“痰”“瘀”“虛”四類。其中含有“毒痰瘀虛”全部四類藥物的共有2610例,占57%,其余1939例只含有“毒”、“痰”、“瘀”、“虛”四類藥物中的部分藥物,占43%。

    針對“毒”的用藥頻次分布情況見圖2。按頻次降位次序排列前十位的分別是茵陳蒿、連翹、黃連、蒲公英、白花蛇舌草、漏蘆、黃芩、半枝蓮、車前子、半邊蓮。

    針對“痰”的用藥頻次分布情況見圖3。按頻次降位次序排列前十位的分別是薏苡仁、陳皮、半夏、枳實(shí)、澤瀉、牡蠣、浙貝母、瓜蔞、豬苓、厚樸。

    針對“瘀”的用藥頻次分布情況見圖4。按頻次降位次序排列前十位的分別是丹參、郁金、莪術(shù)、澤蘭、三七、凌霄花、桃仁、大黃、蒲黃、五靈脂。

    針對“虛”的用藥頻次分布情況見圖5。按頻次降位次序排列前十位的分別是鱉甲、茯苓、白術(shù)、黨參、黃芪、當(dāng)歸、白芍、酸棗仁、山藥、枸杞子。

    圖4 針對“瘀”的用藥頻次分布情況

    圖5 針對“虛”的用藥頻次分布情況

    圖6 針對毒痰瘀虛的用藥藥性分布情況

    針對不屬于“毒痰瘀虛”歸類范圍之內(nèi)的藥物其用藥頻次前十位的分別是麥芽、雞內(nèi)金、烏賊骨、柴胡、谷芽、神曲、木香、粉葛根、徐長卿、香附。這部分用藥主要是針對“毒痰瘀虛”之外的加減用藥。

    3.3 “毒痰瘀虛”用藥性味歸經(jīng)分析

    3.3.1 針對毒痰瘀虛的用藥藥性分布情況

    將微寒、大寒并入寒性,微溫并入溫性中。在針對“毒”的用藥藥性分布中,寒性藥物頻次達(dá)6294次為最多。針對“痰”的用藥藥性分布中,寒性藥物頻次達(dá)4883次為最多,其次為溫性藥物2 932次。針對“瘀”的用藥藥性分布中,寒性藥物頻次最高為 5 337次。針對“虛”的用藥藥性分布中,平性藥物使用頻次最多為6 793次,其次溫性及寒性藥物使用頻次相當(dāng),分別為4 231次及3 176次(圖6)。

    3.3.2 針對毒痰瘀虛的用藥藥味分布情況

    將微苦并入苦,微甘并入甘味,微辛并入辛味。針對“毒”的用藥藥味頻次分布中,以苦味藥味最多為6 317次,其他藥味則使用較少。針對“痰”的用藥藥味頻次分布中,以辛味藥味最多為4 108次,其次為苦味3 876次及甘味3 294次。針對“瘀”的用藥藥味頻次分布中,以苦味藥為最多為7544次。針對“虛”的用藥藥味頻次分布中,以甘味藥為最多11 500次,其次苦、辛、咸、淡味的分布頻次相當(dāng)(圖7)。

    3.3.3 針對毒痰瘀虛的用藥歸經(jīng)分布情況

    在針對“毒”的用藥歸經(jīng)分布中,主要?dú)w肝膽胃經(jīng)。在針對“痰”的用藥歸經(jīng)分布中,主要?dú)w脾胃肺經(jīng)。在針對“瘀”的用藥頻次分布中,主要?dú)w肝經(jīng)、心經(jīng)及脾經(jīng)。在針對“虛”的用藥歸經(jīng)中,主要?dú)w脾經(jīng)(圖8、圖9)。

    4 討論

    4.1 從用藥頻次、性味及歸經(jīng)的分布規(guī)律上體現(xiàn)了從毒痰瘀虛治療肝炎肝硬化的思路

    “四氣”“五味”是中藥性能的標(biāo)志之一,氣和味從不同層面描述了中藥的基本性質(zhì)和特征,對于認(rèn)識(shí)中藥的共性和個(gè)性,以及指導(dǎo)臨床運(yùn)用都有實(shí)際意義[13]。多數(shù)中藥的藥味與功效相統(tǒng)一或在很大程度上具有相關(guān)性。歸經(jīng)則是把藥物的作用與人體的臟腑經(jīng)絡(luò)密切聯(lián)系起來,以說明藥物對某些部分的選擇性,從而為臨床辯證用藥提供依據(jù)[14]。歸經(jīng)理論豐富完善了中藥藥性理論。藥物的性和味各表示藥物性能的一個(gè)側(cè)面,而不能明確其藥的全面性[15]。因此我們在分析中藥及其用藥規(guī)律時(shí)不能將氣、味、歸經(jīng)孤立起來。

    圖7 針對毒痰瘀虛的用藥藥味分布情況

    圖8 針對毒痰的用藥歸經(jīng)分布情況

    圖9 針對瘀虛的用藥歸經(jīng)分布情況

    在針對“毒”的藥物選擇上,主要是寒性、苦味的藥物,以歸肝膽胃經(jīng)為主?!渡褶r(nóng)本草經(jīng)》謂“療熱以寒涼”,寒涼藥大多具有清熱、瀉火、解毒等作用??辔?,能泄、能燥、能堅(jiān)。一般能通泄、降泄、清泄的藥物和燥濕、堅(jiān)陰的藥物都有苦味[16]。中醫(yī)之毒雖有寒毒與熱毒之分,但從用中藥寒性、苦味的性味分布來看,主要都是清熱燥濕解毒之品,且針對“毒”的常用中藥多為茵陳、黃連、連翹之屬,均為針對“濕熱毒”的用藥,因此我們認(rèn)為基于“毒痰瘀虛”理論的寒性、苦味的解毒中藥的運(yùn)用以清熱燥濕解毒為要,基于以方測證原則,也說明在“毒損肝絡(luò)”的病機(jī)中是以濕熱毒邪損傷肝絡(luò)為主。本病病在肝臟,徐靈胎曾評(píng)價(jià)說:“不知經(jīng)絡(luò)而用藥,其失也泛”,因此中藥主要以歸肝經(jīng),“見肝之病,知肝傳脾”,本病雖病在肝,但與脾的病理變化不可分割,因此用藥選擇上亦兼顧脾胃經(jīng)。

    在針對“痰”的藥物選擇上,以寒性、辛味藥物為主,歸脾胃肺經(jīng)。但《金匱要略》云:“病痰飲者,當(dāng)以溫藥和之”。我們在藥物性味分布頻次統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn),此處化痰藥的使用卻以寒性為主,溫藥次之。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為:痰是津液形成的病理產(chǎn)物,其性黏滯,易阻滯氣機(jī),痰包括可見的經(jīng)咳嗽嘔吐而出的有形之痰,及不可見的無形之痰[17]。我們認(rèn)為本病之病機(jī)即為無形之痰留注肝絡(luò),礙滯氣血,日久反復(fù)而成積聚。痰在肝內(nèi)表現(xiàn)為肝維化,是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成與降解失衡而引起的病理改變,它是許多慢性肝病向肝硬化、肝癌發(fā)展的必經(jīng)病理過程。隨著ECM的增多病情發(fā)展成肝硬化甚至肝癌,肝臟血管扭曲變形,血供異常,肝細(xì)胞缺血缺氧,功能下降,代謝產(chǎn)物及毒物增多,加重肝細(xì)胞損傷和纖維化[18]。因此我們認(rèn)為基于毒痰瘀虛理論中針對“痰”的用藥本質(zhì)上是針對無形之“痰”以及由“痰”而導(dǎo)致的肝內(nèi)積聚結(jié)塊,因此在針對“痰”的用藥中當(dāng)以化痰散結(jié)為主,這一點(diǎn)又與針對“痰”的常用中藥半夏、牡蠣、浙貝母等功效相符,不僅能化痰,還能軟堅(jiān)散結(jié),具有明顯改善肝纖維化的作用,且此類藥物又多屬寒性,故在針對“痰”的用藥選擇上以寒性藥物為主。對于此處辛味藥的使用,正如《珍珠囊》中所言:“辛主散,辛能散結(jié)潤燥、致津液、通氣?!毙廖赌苁菇Y(jié)散、助痰化,因此我們認(rèn)為在針對“痰”的用藥中以寒性、辛味藥為主是有理可循的。再有脾為生痰之源,肺為儲(chǔ)痰之器,須知本病病在肝臟,而化痰藥物的選擇卻并非以入肝經(jīng)藥物為主,主要為入脾胃肺經(jīng),對此我們認(rèn)為臨床上常用化痰散結(jié)藥物多是入脾胃肺經(jīng)的,此處的歸經(jīng)差異考慮為取其功效、棄其歸經(jīng)而致,但其具體作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討。

    在針對“瘀”的藥物選擇上,主要以寒性、苦味藥物為主,歸肝經(jīng)、心經(jīng)及脾經(jīng)?!墩f文解字》云:“瘀,積血也。”瘀血貫穿本病發(fā)病的始終,張光華認(rèn)為“瘀熱互結(jié)”是肝硬化的主導(dǎo)病機(jī)[19]。瘀既已成則阻滯氣機(jī),陽氣郁遏不得伸,日久則化而為熱?;钛鏊幓蚩嗪?,或辛燥,功效在于祛瘀同時(shí)輔以清熱解毒、行氣解郁。而此處祛瘀藥物選擇以寒性、苦味藥物為主,與針對“毒”的用藥性味選擇呈現(xiàn)一致,即是在祛瘀的同時(shí)兼顧濕熱毒邪,濕熱瘀毒是肝積、肝纖維化的基本病機(jī),治療要以清化濕熱瘀毒為中心,尤要加強(qiáng)祛除瘀熱之邪[20]。故祛瘀藥主要以寒性、苦味藥物為主。同時(shí),現(xiàn)代藥理研究表明一些活血化瘀之劑如丹參等有活躍肝內(nèi)微循環(huán)、增加疏通膽管、降低門脈壓、抑制肝纖維增生的作用[21]。心主血、肝藏血、脾攝血,本病病在肝臟,且“瘀”之所成與心脾關(guān)系密切,所以藥物選擇主要?dú)w肝經(jīng)、心經(jīng)及脾經(jīng)。

    在針對“虛”的藥物選擇上,主要還是平性、甘味藥物為主,歸脾經(jīng)為最。平性藥物的使用體現(xiàn)了“以和為期”、“以平為期”的治療思想,其次是寒性藥物與溫性藥物各占一半,這可能與在補(bǔ)虛的治療思想上主張陰陽互補(bǔ)有關(guān)。肝病日久則侵犯肝臟之毒邪由肝傳脾,使脾氣虛衰,脾的運(yùn)化功能失司,氣血生化乏源;氣虛反應(yīng)了機(jī)體全身抵御疾病能力的下降,而肝臟形質(zhì)損傷則直接導(dǎo)致陰虛[22]。又因肝腎同源,肝陰虛日久及腎,在本病中后期多以肝腎陰虛為多見;肝硬化的表現(xiàn)就是肝臟形態(tài)發(fā)生了變化,按照內(nèi)經(jīng)“寒傷形”的觀點(diǎn),必然是寒邪所致,陰盛則陽衰,陰盛則寒,是外在表現(xiàn),陽虛才是內(nèi)在根本,故腎陽虛證是肝硬化患者的主要證候要素之一[23]。因此我們認(rèn)為此處“正虛”的病機(jī),包括了脾氣虛、肝腎陰虛及腎陽虛三個(gè)方面。此處針對“虛”的用藥中主要是甘味,其次是淡味、咸味、辛味與酸味,“脾欲緩,急食甘以緩之,甘補(bǔ)之”、“肝苦急,甘以緩之”,甘味與辛味、甘味與酸味同用體現(xiàn)了“辛甘化陽”、“酸甘化陰”的思想,甘淡主要?dú)w脾以健脾氣,甘酸以滋肝陰,甘咸同用又以補(bǔ)腎,且此類藥物性味分布與茯苓、黨參、山藥、枸杞子等高頻藥物性味一致,體現(xiàn)本病之補(bǔ)虛從氣、陰、陽三方面著手的思想。歸經(jīng)中雖主要入脾經(jīng),但心肝肺腎均有較多頻次,脾為后天之本,腎為先天之本,肝為病之所在,心主血,為君主之官,肺朝百脈主治節(jié),體現(xiàn)了在肝硬化的補(bǔ)虛治療中雖以五臟平補(bǔ)為要,但更注重顧護(hù)脾胃的思想。

    在運(yùn)用“毒痰瘀虛”的思想進(jìn)行治療的時(shí)候,常用的加減藥物有麥芽、雞內(nèi)金、烏賊骨、柴胡、谷芽、神曲、木香、粉葛根、徐長卿、香附??梢钥闯?,最主要的加減方法是進(jìn)行疏肝,如麥芽、柴胡、香附,其次是和胃消食,如雞內(nèi)金、烏賊骨、谷芽、神曲。疏肝是為了恢復(fù)肝的主要?jiǎng)倮δ?,和胃消食是為了調(diào)理脾胃功能,胃和則脾實(shí),正如《金匱要略》中所云:“夫治未病者,見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾?!逼?shí)則肝病無所傳從而防止病情的進(jìn)一步進(jìn)展。

    本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法對湖北省中醫(yī)院肝病研究所以“毒痰瘀虛”治療肝硬化的用藥規(guī)律進(jìn)行研究,將肝硬化的病機(jī)以“毒痰瘀虛”進(jìn)行概括,辯證應(yīng)用解毒、化痰、祛瘀、補(bǔ)虛的治法,發(fā)現(xiàn)以此治療肝硬化有明顯規(guī)律可循,可供臨床參考。

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