中醫(yī)外治法治療惡性胸腔積液的臨床及基礎(chǔ)研究最新進展*

張 興 史苗顏

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

惡性胸腔積液（MPE）通常是指惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜或原發(fā)于胸膜本身的惡性腫瘤所致的胸腔積液，MPE往往意味著腫瘤的轉(zhuǎn)移和生活質(zhì)量的下降［1］，MPE的大多數(shù)患者會出現(xiàn)呼吸困難、胸痛等癥狀［2］。MPE約占所有胸腔積液的20%，是胸腔積液中常見的一種類型。MPE是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥，MPE作為一種獨立因素［3］，對MPE的治療直接影響患者的預(yù)后情況［4］。已伴有MPE的肺癌或肺外腫瘤，其病程已屬晚期，通常無法采用手術(shù)治療。惡性腫瘤產(chǎn)生胸腔積液的機制包括淋巴液回流障礙、惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移、惡性腫瘤侵犯血管、縱隔肺門淋巴結(jié)腫大等［5］。大量MPE的癥狀包括勞力性呼吸困難、胸痛和干咳等，這些癥狀發(fā)生的程度與MPE的量有直接關(guān)系，故而有效減少胸腔積液量成為臨床治療的主要目的之一。

針對MPE的治療，西醫(yī)的主要手段包括胸膜固定術(shù)、內(nèi)置式胸腔持續(xù)引流、熱灌注治療和胸腔穿刺術(shù)。這些方法對老弱患者，特別是無法化療的人群并不適用，且無論哪種方法，在治療過程中都存在一定的局限性［6］，同時存在毒副反應(yīng)。故目前急需尋求一種療效更佳、不良反應(yīng)更小的治療MPE的方法。中藥在MPE的治療上扮演越來越重要的角色［7-8］。中醫(yī)外治法治療MPE遵循“內(nèi)病外治”的原則，有其簡單可行、無創(chuàng)傷、見效快、副作用小、經(jīng)濟實用、減少給藥次數(shù)等特點，且避免了常規(guī)口服給藥可能造成的食欲不振等不良反應(yīng)。此外，中醫(yī)外治法拓寬了惡性胸胸腔積液的給藥途徑，還可以避免消化液和肝臟對藥物有效成分的破壞［9］。中醫(yī)外治法在MPE治療上的應(yīng)用充分體現(xiàn)了中醫(yī)“簡、便、效、廉”的特色。

1 中醫(yī)外治法的臨床研究

針對MPE中醫(yī)外治法的臨床研究，治療方法包括中藥外敷、中藥外敷聯(lián)合西醫(yī)治療、中藥內(nèi)外治法聯(lián)合西醫(yī)治療等方式。此外，有研究還加入了艾灸、TDP照射等其他中醫(yī)治療手段。

1.1 中藥外敷 近年來鮮有單純研究中藥外敷治療MPE的報道，僅有的研究也見于十余年前。賈立群等以益氣消飲、溫陽化瘀之抗癌消水膏（黃芪、桂枝、莪術(shù)、老鸛草、冰片等）外敷治療MPE。治療組有效率為42.4%，安慰劑組有效率為25.0%。結(jié)果顯示抗癌消水膏可以緩解胸悶、氣短等癥狀，顯示出改善MPE的明顯功效［10］。張亞聲用《金匱要略》十棗湯加減外敷治療MPE，以甘遂、大戟、芫花等煎濃汁為溶劑，以生大黃、香白芷、枳實、山豆根、石打穿等芳香開竅、破堅消癥的藥物研粉密封作為基質(zhì)，每次取60 g基質(zhì)溶入50 mL溶劑，加少許冰片后調(diào)成膏，外敷于背部肺俞及病變處。結(jié)果治愈率20.5%，顯效率44.1%，總有效率88.2%。證實十棗湯加減外敷能有效改善各種類型所致MPE的臨床癥狀，并控制MPE的增長速度，提高生存質(zhì)量［11-12］。李佩文以健脾利水、溫陽化瘀之消水膏（生黃芪、薏苡仁各60 g，牽牛子、豬苓各20 g，桂枝、桃仁各10 g，莪術(shù)30 g，冰片少許）外敷治療MPE，涂于胸壁皮膚。結(jié)果顯示消水膏治療MPE具有一定療效［13］。

1.2 中藥外敷聯(lián)合西醫(yī)治療 中西醫(yī)結(jié)合治療MPE的研究已成為熱門，多數(shù)學(xué)者在常規(guī)西醫(yī)治療MPE的基礎(chǔ)上，進一步予中醫(yī)外敷治法，取得了一定療效。賈立群等以益氣消飲、溫陽化瘀之抗癌消水膏（黃芪、桂枝、莪術(shù)、老鸛草、冰片等）外敷治療MPE，對照組予干擾素胸腔注射進行免疫治療，并探討MPE中Th1/Th2型細胞因子與療效的關(guān)系。結(jié)果中藥外敷組有效率56%，對照組有效率48%；抗癌消水膏有效組IL-2、IL-8、IFN-γ 均有上升，IL-10 下降（P<0.05）。 提示抗癌消水膏對胸腔積液、胸痛癥狀、生活質(zhì)量有改善作用；胸腔積液癌細胞核抗原（PCNA）弱陽性率的表達有效證實了抗癌消水膏對MPE中癌細胞增殖的抑制作用；揭示MPE中Th1細胞因子優(yōu)勢化是抗癌消水膏治療MPE的主要機理之一［14-15］。雷秋娥等在博萊霉素與白細胞介素-Ⅱ交替灌注胸腔基礎(chǔ)上，予攻逐水飲、軟堅散結(jié)、扶正抗癌之消水扶正膏（黃芪、白術(shù)、葶藶子、斑蝥、芫花、甘遂、雄黃、乳香、龍葵、大棗）外敷聯(lián)合胸腔灌注治療肺癌惡性胸水。結(jié)果治療組有效率65.6%，對照組有效率53.4%。生活質(zhì)量KPS評分、不良反應(yīng)、3個月后復(fù)發(fā)率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義［16］。霍志剛等在胸腔穿刺引流后灌注順鉑基礎(chǔ)上，觀察瀉肺逐飲、利水平喘、扶助正氣之消水散（葶藶子20 g，甘遂、大戟、肉桂、冰片各5 g，干姜、桂枝、白芥子、莪術(shù)各10 g，黃芪60 g，茯苓30 g）外敷改善MPE患者生活質(zhì)量的效果。結(jié)果示消水散外敷可提高生活質(zhì)量，結(jié)合腔內(nèi)灌注化療藥物后療效更顯［17］。

刁哲欣等用溫陽、利水、抗癌之懸飲貼膏（甘遂、大戟、五倍子各15 g，葶藶子20 g，半夏、膽南星、白芷、白芥子、吳茱萸、干姜、肉桂各30 g，鴉膽子10 g，延胡索25 g，胡椒 20粒，香油 500 g，鉛丹 195 g）外敷佐治MPE。在化放療、胸穿抽液、胸腔閉式引流、腔內(nèi)注射化療藥等綜合處理基礎(chǔ)上加用懸飲貼膏的治療組有效率88.89%，基礎(chǔ)組有效率73.53%。提示懸飲貼膏的參與能有效促進積液吸收、抑制積液增長［18-19］。吳孝田用逐水、通絡(luò)、抗癌之中藥油膏（甘遂、大戟、芫花各30 g，葶藶子、桃仁、川芎、金蕎麥各150 g，山慈姑300g，生大黃200 g）外敷輔佐治療MPE。在化放療、胸穿抽液、胸腔閉式引流、腔內(nèi)注射化療藥等綜合處理基礎(chǔ)上加用油膏的治療組有效率84%，基礎(chǔ)組有效率61%。說明中藥油膏的參與可有效改善臨床癥狀并減少胸腔積液量［20］。何寧一等觀察溫化散結(jié)、利水蠲飲之中藥方外敷（生黃芪、烏藥、蛇莓、茯苓皮、桑白皮、生姜皮、葶藶子各 15 g，桂枝 12 g，大戟 2 g，冰片、硼砂各 5 g）外敷聯(lián)合腔內(nèi)化療及深部熱療對MPE的療效。A組胸腔穿刺引流后灌入順鉑，B組在A基礎(chǔ)上予胸腔局部深部熱療，C組在B基礎(chǔ)上予濃縮顆粒制劑外敷。結(jié)果C組總有效率93.33%，B組總有效率80.0%，A組總有效率76.67%，顯示出中藥外敷聯(lián)合腔內(nèi)化療及深部熱療的顯著療效［21-22］。

1.3 中藥內(nèi)外治法聯(lián)合西醫(yī)治療 隨著中醫(yī)治療形式的不斷增加，MPE的治療手段也趨于豐富，也為MPE的中西醫(yī)結(jié)合治療提供了更多依據(jù)和方法。周雄根等研究中藥配合化療治療惡性胸腹水的臨床療效。對照組予氟尿嘧啶或順鉑，治療組在此基礎(chǔ)上予中藥內(nèi)服和中藥外敷（生大黃、白芷、枳實、山豆根、石打穿、甘遂、大戟、芫花、薄荷）。結(jié)果治療組較對照組更有效［23］。孫樹枝等在艾灸療法聯(lián)合溫陽重劑治療MPE的療效時，將中藥外敷與艾灸相結(jié)合。對照組胸腔穿刺引流后注入氟尿嘧啶加鴉膽子油乳，治療組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用艾灸療法聯(lián)合重劑溫陽藥內(nèi)服及外敷。施灸時予生黃芪、龍葵、川椒目、桂枝各10 g，細辛6 g，肉桂3 g，敷于神闕、百會、大椎、肺俞、膏肓、腎俞等，用艾條對準這些穴位熏烤，在此基礎(chǔ)上內(nèi)服溫陽重劑。治療組總有效率88.89%，對照組總有效率53.57%。證實艾灸聯(lián)合中藥溫陽重劑治療的有效性［24］。 楊忠明等［25］研究加味五參四苓湯聯(lián)合逐飲散配合順鉑胸腔化療對MPE的影響。對照組在胸腔抽液后注入順鉑；實驗組在對照組基礎(chǔ)上予以加味五參四苓湯煎服，并予逐飲祛邪之逐飲散（椒目、檳榔、牽牛子、葶藶子、甘遂、大戟、蟾蜍皮、壁虎、冰片等）外敷，并以TDP外照射。結(jié)果實驗組控制胸腔積液總有效率為85.71%，對照組為63.33%，還證實實驗組可改善免疫功能 （分別與對照組及實驗組治療前比較， 實驗組 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯增高而CD8+下降），并可提高生活質(zhì)量，比單獨用順鉑療效好。

2 中醫(yī)外治法的基礎(chǔ)研究

中醫(yī)外治法治療MPE的基礎(chǔ)研究相關(guān)文獻數(shù)量較少，目前有學(xué)者研究抗癌消水膏外敷對MPE大鼠模型的影響，MPE模型均通過胸膜腔接種腫瘤細胞而建立。田鑫等研究抗癌消水膏外敷對Walker-256瘤株Wister大鼠MPE模型胸膜粘連的影響及作用機制。重組白細胞介素-2（rIL-2）組予胸腔注射rIL-2注射液4萬U，基質(zhì)組和中藥組于大鼠右側(cè)背部分別外敷硅霜和抗癌消水膏（黃芪、桂枝、莪術(shù)、老鸛草、冰片等）16 mg/（kg·d）。最終發(fā)現(xiàn)抗癌消水膏能促進胸膜組織表達單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），這可能是抗癌消水膏促進胸膜粘連的機制之一，從而實現(xiàn)治療MPE的目的。其機理為抗癌消水膏有效成分透皮后，損傷胸膜間皮細胞，激發(fā)淋巴細胞等炎癥細胞應(yīng)答，表達MCP-1后引起胸膜纖維化。研究也發(fā)現(xiàn)抗癌消水膏不能促進肺組織中MCP-1的表達，故無法促使肺部炎癥應(yīng)答或肺纖維化［26］。程志強等研究抗癌消水膏外敷對人肺腺癌A549細胞裸小鼠胸膜轉(zhuǎn)移模型的影響。抗癌消水膏組予抗癌消水膏（黃芪、桂枝、莪術(shù)、老鸛草、冰片等）外敷于裸鼠胸壁，基質(zhì)對照組予等量基質(zhì)（甘油淀粉組成的膏狀制劑）外敷，順鉑組于第1日和第5日各注射1次順鉑，健康對照組為未接種腫瘤的健康裸鼠。結(jié)果顯示抗癌消水膏外敷治療胸膜轉(zhuǎn)移模型小鼠時，既可延長生存時間，又能提升生活質(zhì)量［27］。

中醫(yī)外治法治療MPE的基礎(chǔ)研究數(shù)量較少，究其原因，中藥外敷于模型動物的實際操作不便，如藥物易脫落等；除此之外，中醫(yī)外治法治療MPE尚未完全普及也是另一主要因素。

3 中醫(yī)外治法治療MPE的相關(guān)分析

中醫(yī)藥是治療MPE不可或缺的手段。中醫(yī)學(xué)認為，惡性胸腔積液屬“懸飲”范疇?！督饏T要略》提出“飲后水流在脅下，咳唾引痛，謂之懸飲”。脅肋為氣機升降之道，飲停胸脅，則脈絡(luò)受阻，氣機不利［28］，故“懸飲”可見胸脅脹滿疼痛、氣短息促等癥狀。

中醫(yī)外治法體現(xiàn)了“表里互通、治表及里”的理念，通過穴位及經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)、皮膚的直接透入發(fā)揮作用，就近祛邪［29］，提高局部藥物濃度，以實現(xiàn)減少惡性胸腔積液量和緩解臨床癥狀的目的，而提高生活質(zhì)量和延長生存期則是目前MPE治療的終點目標。

3.1 藥物及治法分析 甘遂、大戟、葶藶子、黃芪等藥物在所檢文獻中多次被用于MPE的中醫(yī)外治法中。瀉水逐飲、溫經(jīng)通陽、活血解毒乃治療MPE的基本法則。見表1。

表1 所檢文獻MPE中醫(yī)外治法高頻藥物統(tǒng)計

從統(tǒng)計中可以看出，各學(xué)者所選MPE中醫(yī)外治法的方藥多基于“《金匱要略》十棗湯”，取其逐飲瀉濁之功效，此法的臨床療效已被相關(guān)研究充分證實。事實上，十棗湯和葶藶大棗瀉肺湯也是MPE中藥內(nèi)服的常用方劑［30］，中醫(yī)外治法治療MPE的基本方與此相同。葶藶子、黃芪等利水藥物的使用均是逐水之法的進一步拓展。

桂枝和肉桂的應(yīng)用，則體現(xiàn)了《金匱要略》中的經(jīng)典論述——病痰飲者，當以溫藥和之。飲為陰邪，遇寒則聚，遇陽則行，得溫則化。“溫藥”使陽氣得以振奮，腠理得以開發(fā)，水道得以通調(diào)。莪術(shù)、生大黃等活血化瘀之藥物的加入，有助于水液代謝，正所謂“血不利則為水”。此外，冰片的抗癌解毒之功亦是治療MPE不可或缺的法寶。

3.2 劑型分析 MPE中醫(yī)外治法在所檢文獻中選用的藥物劑型多為油膏、膏藥和箍圍藥。 油膏、膏藥、箍圍藥均是常用的中醫(yī)外治藥物劑型。油膏即軟膏，優(yōu)點是滑潤、柔軟、無板硬黏著之感，非常適合大面積的病灶；膏藥即硬膏，優(yōu)點是富有黏性、使用便捷、可固定并保護患部。箍圍藥則是藥粉和液體調(diào)制成的糊劑［31］，事實上在MPE的外治法應(yīng)用中，箍圍藥的作用已不局限于“箍集圍聚、收束瘡毒”，更主要的是取其逐水之功效。油膏或膏藥在使用上更加方便，所以其在MPE的外治應(yīng)用上更加廣泛。見表2。

表2 所檢文獻MPE中醫(yī)外治法劑型統(tǒng)計

3.3 臨床治療方式分析 中藥外敷聯(lián)合中藥內(nèi)服和（或）西醫(yī)治療，是目前各學(xué)者研究MPE中醫(yī)外治法的普遍方式，這也符合臨床的實際情況，更有助于提升MPE患者的臨床療效。見表3。

表3 所檢文獻MPE中醫(yī)外治法治療方式統(tǒng)計

此外，艾灸、TDP照射等中醫(yī)治療手段也可被納入治療方法中。例如，TDP照射配合中藥外敷，使藥物有效成分在電磁波作用下更好地透皮吸收。中醫(yī)綜合治療體現(xiàn)了中醫(yī)治療種類多樣的優(yōu)勢。

4 問題與展望

外敷劑型單一、方藥組方隨意、缺乏多中心研究、評價標準不統(tǒng)一等是中醫(yī)外治法治療MPE相關(guān)研究普遍存在的問題［32］。

激發(fā)炎性反應(yīng)［26］、調(diào)控細胞因子［15］、改善免疫功能［25］等，已被證實是MPE中醫(yī)外治的重要治療機制。從其他研究［33-34］可得到啟示，改善血管通透性、促使胸腔內(nèi)纖溶及凝血系統(tǒng)失衡等，可作為進一步研究方向，完善中醫(yī)外治法治療MPE的機制研究。

此外，通過分析中醫(yī)外治法治療MPE的臨床及實驗研究文獻，發(fā)現(xiàn)以下問題尚有待進一步完善。1）辨證分型嚴重欠缺：鮮有研究將MPE進行辨證外治，納入標準通常缺少證型判斷。有學(xué)者［35］研究近10年MPE的中醫(yī)應(yīng)用時發(fā)現(xiàn)，有關(guān)中醫(yī)辨證治療的應(yīng)用并不多，治法多以逐水為主。因此如何完善辨證論治體系，同樣是研究MPE中醫(yī)外治急需解決的問題。2）缺乏實驗室指標：多數(shù)臨床研究僅以臨床表現(xiàn)作為評價標準，缺少實驗室指標的支持。實驗室指標的進一步完善可為MPE中醫(yī)外治的療效提供有力依據(jù)。3）缺少某一確定癌病的研究：如缺少肺癌伴MPE的針對性臨床或?qū)嶒炑芯?，無法明確原發(fā)癌病的相關(guān)結(jié)論。4）動物實驗類研究較少：在中醫(yī)外治法治療MPE的動物實驗方面，未來研究及拓展的空間較大。隨著通過中醫(yī)外治法治療MPE的理念逐漸得到重視，相關(guān)實驗類研究勢必越來越多。

另外，今后可進一步加強中藥外治劑型的研究，借助現(xiàn)代科技，提高中藥外用的透皮效率，增加藥物的吸收，開發(fā)一些簡便、實用、高效的劑型，前景十分廣闊。