中國迎來腫瘤免疫治療時代

欒兆琳

“我們終于邁開了免疫治療的第一步，請相信，未來的步伐會越來越快?！?/p>

今年北京時間4月17日凌晨，美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會傳來好信息——廣東省肺癌研究所及廣東省人民醫(yī)院終身主任、中國胸部腫瘤研究協(xié)作組主席吳一龍教授公布代號為CheckMate-078的臨床研究結(jié)果：PD-1抑制劑nivolumab首次在中國晚期非小細(xì)胞肺癌患者中獲得成功。吳一龍說：“研究首次證實，與化療相比，免疫治療藥物nivolumab能夠顯著改善多項研究終點，包括總生存期在內(nèi)。這為已經(jīng)一線治療過的晚期非小細(xì)胞肺癌患者提供了新的潛在治療選擇，具有突破性的意義?！?/p>

吳一龍教授在朋友圈里是這樣點評到：“終于，中國人有了自己的肺癌免疫治療的證據(jù)！中國肺癌患者二線無化療時代的到來，對沒有基因突變的難治性肺癌，二線治療納武單抗取得了12個月的中位生存，超過了二線化療的9個月，鱗癌的效果更好。我們終于邁開了免疫治療的第一步，請相信，未來的步伐會越來越快”。

果然，6月15日，國家食藥監(jiān)總局（CNDA）宣布，O藥（PD-1抗癌藥Opdivo，中文名“歐狄沃”，俗稱O藥）成為我國批準(zhǔn)注冊的首個以PD-1為靶點的單抗藥物。緊接著，7月26日，國家食藥監(jiān)總局正式批準(zhǔn)了俗稱K藥的帕博利珠單抗（Keytruda）在中國大陸上市。

8月28日起，國內(nèi)首個獲批上市的PD-1抗癌藥Opdivo正式在國內(nèi)50多個城市開售。8月29日，湖北、安徽、河南、上海等地都相繼開出了當(dāng)?shù)氐谝粡埫庖忒煼ǖ奶幏絾巍Ｖ袊[瘤治療自此邁入免疫時代。

關(guān)于免疫治療，很多人都聽說過。在此之前，國內(nèi)沒有免疫治療的藥物，很多人為了尋求可靠的免疫治療藥物和方法，不惜花重金遠(yuǎn)渡重洋到國外看病求醫(yī)。免疫治療真的有這么神奇嗎？免疫治療有什么特點？有哪些局限性和副作用？近日，我們專訪了吳一龍教授。

免疫治療是如何發(fā)揮作用的

正常人體內(nèi)在不斷地產(chǎn)生癌細(xì)胞。之所以“正常人”沒有被癌細(xì)胞影響，也就是沒有發(fā)展成癌癥，是因為人體自己的健康衛(wèi)士——免疫系統(tǒng)一直都在監(jiān)視這些突變的細(xì)胞，一旦發(fā)現(xiàn)異動會毫不猶豫地消滅這些癌變的細(xì)胞。這其實就是免疫治療的理論構(gòu)想——利用人體自身的免疫系統(tǒng)去消滅癌細(xì)胞。

吳一龍教授這樣科普解釋免疫治療的機制：免疫系統(tǒng)具有攻擊外來細(xì)胞和異常細(xì)胞的功能。但癌細(xì)胞會以某種方式“欺騙”免疫系統(tǒng)，避免自身被識別和清除。當(dāng)我們的基因和免疫系統(tǒng)發(fā)生變異，識別不了癌細(xì)胞，就會給癌癥留有可乘之機。自上世紀(jì)70年代以來，癌癥領(lǐng)域的專家們一直在尋找新方法，來幫助免疫系統(tǒng)識別并攻擊癌細(xì)胞。醫(yī)生們認(rèn)為，人體應(yīng)能夠識別癌細(xì)胞，并會在第一時間消滅它們。不過，如同害蟲會對殺蟲劑耐藥一樣，癌細(xì)胞也會發(fā)生變化：它們會“欺騙”免疫系統(tǒng)，讓我們的衛(wèi)士誤以為它們是無害的“好細(xì)胞”而按兵不動。

人為修復(fù)體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)，就可以攻擊癌細(xì)胞。這種新型的治療方法，稱作免疫治療 （immunotherapy）。它可以幫助免疫系統(tǒng)像對抗細(xì)菌和病毒那樣對抗癌癥。腫瘤的免疫治療旨在激活人體免疫系統(tǒng)，依靠自身免疫機能殺滅癌細(xì)胞和腫瘤組織。與以往的手術(shù)、化療、放療和靶向治療不同的是，免疫治療針對的靶標(biāo)不是腫瘤細(xì)胞和組織，而是人體自身的免疫系統(tǒng)。

免疫治療有兩種方法來實現(xiàn)目標(biāo)：一是作用于免疫系統(tǒng)本身。“授之以魚不如授之以漁”，即“主動免疫”，包括免疫檢查點抑制劑、細(xì)胞因子和疫苗。二是直接賦予有功能的抗體，直接殺傷癌細(xì)胞，“送佛送到西”，即“被動免疫”，包括抗腫瘤單克隆抗體和過繼免疫治療。

廣義的免疫治療分為主動免疫和被動免疫，而目前應(yīng)用比較多的屬于狹義的免疫治療，也就是被稱為免疫檢查點抑制劑 （checkpoint inhibitor） 的一類藥物。

下面就聊聊免疫治療藥物的主力——免疫檢查點抑制劑。一些免疫細(xì)胞含有某種蛋白成分，能控制免疫系統(tǒng)識別并攻擊癌細(xì)胞的功能，就像一個“開關(guān)”，醫(yī)學(xué)稱“檢查點”。當(dāng)癌細(xì)胞發(fā)展到一定程度，就會產(chǎn)生一些特殊的蛋白（如 PD-L1），啟動這些“檢查點”，關(guān)閉免疫系統(tǒng)識別癌細(xì)胞的功能。而免疫檢查點抑制劑可以抑制這些檢查點，相當(dāng)于強制打開免疫開關(guān)，使免疫細(xì)胞可以攻擊癌細(xì)胞。通俗講，肺癌細(xì)胞如同擅長偽裝的“特工”，它們偽裝成“良民”，逃避“警察” （淋巴細(xì)胞） 的視線，安營扎寨、分裂擴張。此時，“警察”就算被告知有“壞分子”入侵，它也不能辨別和攻擊。而免疫檢查點抑制劑的作用，就是解除“警察”的枷鎖，使它能識別并抓捕這些“特工”。

今年，我國批準(zhǔn)上市的兩種免疫治療藥物都屬于免疫檢查點抑制劑。免疫藥物通常的用法是靜脈注射。可以在醫(yī)務(wù)室或醫(yī)院門診進(jìn)行。

免疫治療VS靶向治療

吳一龍教授說，免疫治療是臨床腫瘤學(xué)治療的第二次大革命，第一次是靶向治療。免疫治療有兩大特點，免疫治療不僅僅是對肺癌有效，它對很多種腫瘤都是有效的。也就是說，與靶向治療相比，免疫治療的面更寬、更廣。如果患者對免疫治療有效果的話，可以極大地延長患者的生存期。比如，目前的數(shù)據(jù)顯示，免疫治療的患者五年生存率可以達(dá)到20%，甚至是治愈癌癥，長期生存。

正是由于免疫治療有如此顯著的優(yōu)勢，所以免疫治療研究和免疫藥物的研發(fā)已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)的研究熱點。患者也都希望能通過免疫治療來獲得更長的生存期。但是遺憾的是，免疫治療還有三大劣勢。

吳一龍教授介紹說，第一個大的特點是免疫治療的有效率偏低，能夠從免疫治療中獲益的病人是少數(shù)。肺癌靶向治療的有效率可以達(dá)到70%～80%。但目前，患者使用免疫治療藥物，其有效率是20%左右。就是說五個人當(dāng)中只有一個人對這種治療方式是敏感有效的，而其余四個人是無效的。這是免疫治療的第一個難題。

第二點是免疫治療的顯效時間要更長。靶向治療后的一個月就能看到明顯效果。而免疫治療可能需要三個月，甚至四個月才能看出是有效還是無效。這一點也給醫(yī)生的治療和研究帶來了一定的難度。比如，醫(yī)生不能通過腫瘤是否縮小在短時間內(nèi)判斷患者對某種免疫治療藥物是否有效，時間長了就容易出現(xiàn)一些不好控制的問題。

免疫治療的第三個特點是其有一些獨特的副作用。吳一龍說，副作用通常是由免疫系統(tǒng)過度激活造成的，可能表現(xiàn)為發(fā)熱或寒顫、疲勞、皮疹、腹瀉、關(guān)節(jié)或肌肉疼痛、惡心嘔吐等。更嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括肺、肝臟、腎臟，或甲狀腺和腦垂體的炎癥反應(yīng)，或者可能出現(xiàn)自身免疫系統(tǒng)紊亂。目前免疫治療藥物的副作用有些是醫(yī)生見都沒見過的，這就需要醫(yī)生不斷積累經(jīng)驗。而積累也是需要時間的。

大多數(shù)人確診肺癌時，都已進(jìn)入晚期。如果手術(shù)、化療和放療都不起作用，或者腫瘤有明確的免疫抑制相關(guān)蛋白，醫(yī)生可能會建議選用免疫治療。

如果患者的癌細(xì)胞有特定的基因標(biāo)記物（基因突變），那么醫(yī)生會優(yōu)先使用靶向藥物。免疫藥物可以治療那些對化療和靶向治療反應(yīng)欠佳的肺癌。基于以上免疫治療與靶向治療的不同特點，吳一龍建議，如果目前患者是有靶向藥物可用的，效果還可以，就暫時不需要考慮免疫治療，因為免疫治療的有效率是比較低的。如果沒有可用的靶向治療藥物的患者，那可以嘗試免疫治療，但是只有五分之一的機會可以獲益。

選O藥還是選K藥

我國的免疫治療還是比較落后的。

2013年，全球首個免疫治療藥物問世，同年，《Science》雜志將腫瘤免疫治療評選為年度十大科學(xué)突破之首。2015年，免疫治療藥物在肺癌上得以應(yīng)用。到今天2018年6月，我國才批準(zhǔn)了O藥的上市。

吳一龍介紹，在我國用O藥所做的研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療的效果已經(jīng)完完全全超過了化療，其有效性提高了4倍以上?！皡⒓釉囼炓话胍陨系牟∪硕汲^了一年的生存期，在此之前，化療只能達(dá)到8個月左右?！眳且积埥忉屨f，我們所說的8個月也好，1年也好，是一個中位的統(tǒng)計數(shù)字，是平均，就是說有一半以上的患者不只1年的生存期。

我國批準(zhǔn)免疫治療藥物上市對廣大患者來說無疑是一則重磅的好消息。在此之前，很多患者會去香港或者澳門甚至國外購買免疫治療藥物。對患者來說，這也許是國內(nèi)沒有上市藥物之前，最便捷的購藥途徑。吳一龍教授提醒盲目購藥的患者，不要跟風(fēng)試藥，要在購藥之前判斷好對自己是否有效。

如何做到這一點呢？吳一龍?zhí)崾菊f，有一些指標(biāo)是可以提示哪些病人是有效的。選擇O藥還是K藥，主要看PDL1的表達(dá)。K藥依賴于標(biāo)志物研究，而O藥則依賴性不強。所以，如果依賴PDL1的表達(dá)，就是主要針對K藥的；如果不去看PDL1的表達(dá)，那就可以選擇O藥。這是兩者的主要區(qū)別。需注意的是，如果PDL1是高表達(dá)的話，選擇K藥的把握度就會更大，有效率會更高。

在香港買藥屬于外購藥物，按照規(guī)定，內(nèi)地醫(yī)院是不支持使用的，因為境外購藥有風(fēng)險，有真假、運輸?shù)鹊葐栴}。外購藥物只能自己私自使用，是沒有辦法請正規(guī)醫(yī)院的醫(yī)生來注射的。因為很多副作用，我們大部分醫(yī)生心里沒底，可能會出現(xiàn)更大的問題。而現(xiàn)在這個問題不存在了，我們自己有藥了。

免疫治療同樣會發(fā)生耐藥

吳一龍說，醫(yī)生正在積極探索有沒有更好的方法去選擇一些對免疫治療特別有效的患者。這里要提到一個詞叫做腫瘤的突變負(fù)荷。這個很拗口的詞有一個英文縮寫叫做TMB。腫瘤的突變負(fù)荷越高的話，療效也就越好。這就是我們研究人員正在努力的方向。

和其他藥物一樣，免疫治療的過程中也會發(fā)生耐藥。根據(jù)耐藥特點，可以分為原發(fā)性耐藥 （primary resistance）、獲得性耐藥 （acquired resistance）和適應(yīng)性免疫耐藥 （adaptive immune resistance） 。原發(fā)性耐藥，是指腫瘤患者初始接受免疫治療就無效。獲得性耐藥，也稱為繼發(fā)性耐藥，是指腫瘤患者初始使用免疫治療有效，但使用一段時間之后，出現(xiàn)耐藥、病情進(jìn)展。適應(yīng)性免疫耐藥，是指原本可以被免疫系統(tǒng)識別和攻擊的腫瘤，通過發(fā)生一些適應(yīng)性的變化，而“逃避”免疫監(jiān)視和打擊。耐藥可以表現(xiàn)為原發(fā)耐藥、獲得性耐藥或混合療效，其機制極為復(fù)雜。

無論原發(fā)耐藥還是獲得性耐藥，現(xiàn)在機制還不能被完全闡明，因此目前常用的方法是更換治療方案，繼續(xù)不同方案的化療或放療。在臨床實踐中，醫(yī)生可能會根據(jù)您的具體情況，對免疫治療耐藥給予個體化處理。

吳一龍說，醫(yī)學(xué)研究會把更多的精力放在免疫治療的耐藥問題上。吳一龍的團(tuán)隊正在加緊研究耐藥后治療的問題。吳一龍教授相信，再過一兩年，會給廣大患者一個答復(fù)，那時就可以更加放心地使用免疫治療了。

吳一龍說，毋庸置疑，免疫療法可能是未來幾十年最有希望的肺癌療法。醫(yī)學(xué)界希望免疫療法可成為對抗肺癌的有效武器。

吳一龍，廣東省人民醫(yī)院終身主任，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，國家肺癌質(zhì)控中心主任，吳階平基金會腫瘤醫(yī)學(xué)部會長，中國醫(yī)師協(xié)會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專委會副主任委員，中國胸部腫瘤協(xié)作組主席，國際肺癌研究會（IASLC）董事局成員，歐洲腫瘤學(xué)會（ESMO）中國區(qū)總代表，中國臨床腫瘤學(xué)會前任理事長，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）國際事務(wù)部前委員，國際肺癌分期委員會前委員。帶領(lǐng)我國肺癌臨床研究躋身國際先進(jìn)，為全球EGFR突變型肺癌精準(zhǔn)治療模式的建立做出主要貢獻(xiàn)，研究成果成為國際指南標(biāo)準(zhǔn)。