制藥設(shè)備自動化系統(tǒng)驗(yàn)證方法探析

戴乾暉 陳品宇

【摘 要】藥品是涉及疾病治療以及人體保健的特殊商品，藥品質(zhì)量的優(yōu)良對藥效會產(chǎn)生直接影響，和人民的生命安全與身體健康息息相關(guān)，所以制藥行業(yè)是一個需要嚴(yán)格遵守質(zhì)量、規(guī)范以及驗(yàn)證的行業(yè)。藥品生產(chǎn)的必要設(shè)備就是制藥器械，與藥品質(zhì)量安全具有十分密切的關(guān)聯(lián)。因此為了保證制藥設(shè)備能夠與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ Good Manufacturing Practice，GMP）相符合，就需要對制藥設(shè)備自動化系統(tǒng)實(shí)施驗(yàn)證。對此本文主要以無菌配液系統(tǒng)為例，基于GMP對制藥設(shè)備自動化系統(tǒng)驗(yàn)證方法作如下分析。

【關(guān)鍵詞】GMP；制藥設(shè)備；自動化系統(tǒng)驗(yàn)證；驗(yàn)證方法

藥品質(zhì)量直接關(guān)系到人類的生命安全與健康，隨著經(jīng)濟(jì)、技術(shù)發(fā)展水平的逐步提高，廣大人民群眾對于健康的重視程度顯著提高，對于藥品質(zhì)量的關(guān)注度也顯著提升。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ Good Manufacturing Practice，GMP）就是關(guān)于制藥行業(yè)的一套強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，要求制藥生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理質(zhì)量與相關(guān)驗(yàn)證系統(tǒng)均能夠與國家相關(guān)規(guī)定相符，以此使制藥設(shè)備工藝的可靠性以及藥品的安全生產(chǎn)得到保證。而當(dāng)前藥品生產(chǎn)過程中均采用了自動化操作與控制，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的使用成為了各制藥設(shè)備必不可少的措施，因此為了有效實(shí)現(xiàn)制藥安全管理，提供健康安全的藥品，就需要使用更為精密的制藥設(shè)備、實(shí)施合理的方法驗(yàn)證。

1 制藥裝備自動化系統(tǒng)的構(gòu)成

在實(shí)際生產(chǎn)藥品的過程中，所應(yīng)用的自動化制藥裝備較多，通常包括發(fā)酵系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)、純化以及配液系統(tǒng)等系統(tǒng)化設(shè)備，同時(shí)也包括多功能過濾干燥機(jī)、清洗及灌裝機(jī)器等單體設(shè)備[1]。制藥裝備的系統(tǒng)多由系統(tǒng)監(jiān)控層、控制層以及儀表執(zhí)行器層。系統(tǒng)監(jiān)控層屬于操作員的工作站，所用設(shè)備通常掛在工業(yè)以太網(wǎng)絡(luò)，可依據(jù)實(shí)際情形選擇配備或不配備，也可選擇用戶自行配備或由設(shè)備供應(yīng)商進(jìn)行配備?？刂茖油ǔＳ蒔LC、變頻器、HMI人機(jī)界面、閥島以及遠(yuǎn)程I/O站組成，主要安裝在制藥設(shè)備的控制箱內(nèi)，并掛在現(xiàn)場控制總線上。控制箱上的觸摸屏在設(shè)備未配備系統(tǒng)監(jiān)控層時(shí)，就屬于人機(jī)操作界面。儀表執(zhí)行器層常與設(shè)備器械部件安裝一起。

2 設(shè)備驗(yàn)證方案的主要內(nèi)容

2.1 設(shè)計(jì)確認(rèn)

設(shè)計(jì)是設(shè)備采購的前期準(zhǔn)備工作，設(shè)計(jì)確認(rèn)的主要原則就是需要符合GMP與滿足使用要求。設(shè)計(jì)確認(rèn)首先需要確認(rèn)設(shè)備的選型與設(shè)計(jì)，主要包括設(shè)備的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、性能及供應(yīng)商等方面的確認(rèn)。同時(shí)需要使制藥工藝技術(shù)提出的相關(guān)用戶需求說明書得到滿足。

2.2 設(shè)備驗(yàn)證預(yù)確認(rèn)

在對制藥設(shè)備自動化系統(tǒng)實(shí)施驗(yàn)證工作的過程中，首選需要實(shí)施預(yù)確認(rèn)。預(yù)確認(rèn)的主要內(nèi)容就是對選用設(shè)備型號是否與國家政策規(guī)定相符、設(shè)備參數(shù)是否與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)相符進(jìn)行檢查，以此保證所用的制藥設(shè)備相關(guān)功能與GMP相符。預(yù)確認(rèn)工作有著較為繁瑣的工序，需要對國家政策、GMP、購買文件以及設(shè)備技術(shù)文件等方面實(shí)施逐一核對，保持嚴(yán)謹(jǐn)認(rèn)真的驗(yàn)證態(tài)度，使藥品生產(chǎn)質(zhì)量得到保障。

2.3 設(shè)備的安裝確認(rèn)

在完成設(shè)備預(yù)確認(rèn)工作，并保證設(shè)備以及相關(guān)參照與政策規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)相符合的情況下，需要檢驗(yàn)設(shè)備的安裝條件，主要從安裝環(huán)境以及保護(hù)裝置、輔助設(shè)施是否齊全等方面實(shí)施安裝確認(rèn)。

2.4 設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)

在對設(shè)備開展試運(yùn)行的過程中，需要對設(shè)備能否符合設(shè)計(jì)參數(shù)要求實(shí)施檢查，并仔細(xì)觀察設(shè)備運(yùn)行過程中是否存在噪音等其他異常情況，依據(jù)藥品原材料，對藥品在設(shè)備中的運(yùn)行速度以及藥品質(zhì)量實(shí)施有效評估，對設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)情況進(jìn)行明確。

2.5 設(shè)備的性能確認(rèn)

在制藥設(shè)備自動化系統(tǒng)驗(yàn)證的過程中，重點(diǎn)驗(yàn)證的內(nèi)容就是設(shè)備性能確認(rèn)。因此需要綜合對設(shè)備運(yùn)行生產(chǎn)效果、維修管理以及相關(guān)的安全保護(hù)措施進(jìn)行檢查，只有在明確設(shè)備運(yùn)行處于良好狀況、擁有完善的安全保護(hù)措施及維修管理方法的情況下，才能對設(shè)備可靠性得到基本保證，進(jìn)一步使所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量得到保障。

3 針對無菌配液系統(tǒng)自動化驗(yàn)證

無菌配液系統(tǒng)是制藥裝備自動化系統(tǒng)中的一種，主要適用于注射劑藥生產(chǎn)線，主要包括注射用水冷卻、藥液除菌過濾、原輔料溶解混合定容、配液罐及管道的CIP和SIP系統(tǒng)以及藥液用壓縮空氣/氮?dú)廨斔偷?。在SIP使用完后還需要對過濾器實(shí)施pH計(jì)在線檢測以及在線完整性測試。依據(jù)GMP要求，無菌配液自動化系統(tǒng)需要接受合規(guī)性的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證，下面即對驗(yàn)證過程實(shí)施簡單介紹。

3.1 無菌配液自動化系統(tǒng)的驗(yàn)證架構(gòu)

目前此無菌配液自動化系統(tǒng)主要使用的控制層主要為遠(yuǎn)程I/O站、控制器PLC以及現(xiàn)場HMI觸摸屏；監(jiān)控層配備了打印機(jī)與PC上位機(jī)；儀表設(shè)備層配備稱重系統(tǒng)，具體的硬件架構(gòu)形式如圖1所示。

3.2 系統(tǒng)驗(yàn)證計(jì)劃階段

在系統(tǒng)驗(yàn)證計(jì)劃階段，可以對控制系統(tǒng)實(shí)施軟硬件分類后，在對相關(guān)驗(yàn)證策略實(shí)施明確，具體的分類情況如表1所示。而由具體分類情況可知，應(yīng)采用定制應(yīng)用軟件對系統(tǒng)實(shí)施驗(yàn)證，如圖2所示。

3.3 驗(yàn)證規(guī)范階段

3.3.1 用戶需求驗(yàn)證

在充分理解系統(tǒng)及工藝流程的基礎(chǔ)上，通過進(jìn)一步對系統(tǒng)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評估以及供應(yīng)商評估的前提下，明確用戶需求就是設(shè)計(jì)和驗(yàn)證控制系統(tǒng)的重要依據(jù)[2]。首先需要以系統(tǒng)用戶需要為依據(jù)，明確系統(tǒng)功能要求，制定合理功能規(guī)范。通過對系統(tǒng)工藝控制的相關(guān)功能要求實(shí)施詳細(xì)描述，可將其用于功能測試以及隨后的設(shè)計(jì)文件。采用程序流程圖對工藝控制相關(guān)步驟功能進(jìn)行描述，并以此為依據(jù)對軟件模塊實(shí)施編寫，保證每個步驟均與相應(yīng)的軟件模塊相對應(yīng)。

3.3.2 設(shè)計(jì)規(guī)范驗(yàn)證

（1）硬件設(shè)計(jì)規(guī)范驗(yàn)證

硬件設(shè)計(jì)規(guī)范主要是對系統(tǒng)中所有控制設(shè)備的描述，主要內(nèi)容包括網(wǎng)絡(luò)、控制系統(tǒng)以及操作界面。其中網(wǎng)絡(luò)主要包含現(xiàn)場總線設(shè)備與配置以及以太網(wǎng)；控制系統(tǒng)主要有控制器、I/O輸人輸出、控制機(jī)柜、系統(tǒng)電源和負(fù)載以及系統(tǒng)接地；操作界面主要有計(jì)算機(jī)、打印機(jī)和觸摸屏。

（2）軟件設(shè)計(jì)規(guī)范驗(yàn)證

軟件設(shè)計(jì)規(guī)范主要是以功能規(guī)范為基礎(chǔ)對系統(tǒng)軟件及控制架構(gòu)的定義，主要包括PC、PLC、HMI等軟件以及數(shù)據(jù)處理。其中PLC軟件還包含了系統(tǒng)軟件功能模塊以及用戶定制的應(yīng)用軟件。系統(tǒng)軟件功能模塊為第3類軟件，只需要做好參數(shù)配置；用戶定制軟件則屬于5類的軟件，主要是為了實(shí)現(xiàn)工藝與控制功能，應(yīng)當(dāng)開展代碼審核或軟件模塊測試。

（3）數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)驗(yàn)證

自動化系統(tǒng)中，主要包含過程數(shù)據(jù)、審計(jì)追蹤數(shù)據(jù)以及報(bào)警數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)處理功能可直接影響數(shù)據(jù)的可追溯性、完整性以及準(zhǔn)確性，所以數(shù)據(jù)處理模式對自動化系統(tǒng)驗(yàn)證方法以及合規(guī)性具有決定性作用。而合法規(guī)的系統(tǒng)能夠通過各生產(chǎn)區(qū)域HMI實(shí)施輸人信息、信息檢索、操作設(shè)備、查詢完整歷史數(shù)據(jù)、打印批記錄報(bào)表、實(shí)現(xiàn)歷史報(bào)表保存以及在完成批次生產(chǎn)后自動生成報(bào)表，可隨時(shí)查詢與打印。審計(jì)追蹤數(shù)據(jù)可單獨(dú)形成審計(jì)追蹤數(shù)據(jù)記錄，也打印在批記錄報(bào)表中[3]。

3.3.3 控制功能軟件模塊設(shè)計(jì)規(guī)范驗(yàn)證

自動化系統(tǒng)包含的各個控制功能軟件模塊，其定義與程序編碼均需要借助功能設(shè)計(jì)規(guī)范來實(shí)現(xiàn)，因此當(dāng)設(shè)計(jì)控制功能過程中，需要將功能設(shè)計(jì)規(guī)范作為基礎(chǔ)進(jìn)行編程?？刂乒δ苘浖K設(shè)計(jì)規(guī)范的主要內(nèi)容有模塊功能、接口、組態(tài)及編碼環(huán)境、變量設(shè)置、定義或編碼以及錯誤處理等。

4 結(jié)束語

藥品質(zhì)量主要由藥品生產(chǎn)決定，而制藥企業(yè)生產(chǎn)所用的制藥設(shè)備對藥品生產(chǎn)的質(zhì)量會產(chǎn)生直接影響，所以為了保證藥品生產(chǎn)設(shè)備能夠符合相關(guān)法規(guī)要求，保證生產(chǎn)藥品的質(zhì)量合格，做好制藥設(shè)備自動化系統(tǒng)驗(yàn)證尤為重要，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照GMP要求對制藥設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

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[3]路佳放， 姜隕. 制藥企業(yè)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證方法[J]. 中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)， 2016， 13（6）：130-131.

作者簡介：

戴乾暉，出生日期：1988.4.11，性別：男，籍貫：江蘇宜興，學(xué)歷：本科，主研方向：機(jī)電一體化，職稱：助理工程師，單位：江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司，科室：設(shè)備維修保養(yǎng)部

陳品宇，出生日期：1987.3.6，性別：男，籍貫：江蘇無錫，學(xué)歷：大學(xué)大專，主研方向：藥機(jī)機(jī)電一體化，職稱：助理工程師，單位：江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司，科室：設(shè)備維修保養(yǎng)部