TACE聯(lián)合沙利度胺及健脾理氣中藥治療中晚期肝癌療效觀察

趙增虎 劉秀芳 丁瑞亮 寧全福

解放軍第二五一醫(yī)院(張家口075000)

原發(fā)性肝癌是常見的消化道惡性腫瘤，肝動脈灌注栓塞化療(TACE)是治療中晚期肝癌的有效方法之一，但TACE治療后不僅有發(fā)熱、乏力、肝功損害、骨髓抑制等副反應(yīng)，而且在腫瘤的周邊常有新生血管形成和側(cè)支循環(huán)建立，造成腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。為此我們在TACE治療的同時(shí)口服沙利度胺及健脾理氣中藥，發(fā)現(xiàn)既可以通過降低血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的分泌抑制腫瘤周邊新生血管形成，減少腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，延長患者生存期;又可減輕TACE的毒副反應(yīng)，使治療得以順利進(jìn)行。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇依據(jù)《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》［1］進(jìn)行診斷與分期。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)所有病例均經(jīng)病理證實(shí)為原發(fā)性肝細(xì)胞癌;(2)無嚴(yán)重的肝腎功能的損害;(3)卡氏評分70分以上;(4)預(yù)計(jì)生存期3月以上;(5)門靜脈主干無癌栓;(6)無食管胃底靜脈曲張。

1.2 臨床資料選取2001年2月-2008年1月我院收治的中晚期肝癌患者87例，隨機(jī)分為兩組。治療組45例，男性35例，女性10例;年齡39～68歲，平均52.45歲;Ⅱ期9例，Ⅲ期36例;辨證屬肝郁脾虛21例，氣滯血瘀24例。對照組42例，男性31例，女性11例;年齡41～66歲，平均55.25歲;Ⅱ期8例，Ⅲ期34例;辨證屬肝郁脾虛20例，氣滯血瘀22例。兩組資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法兩組均采用TACE聯(lián)合健脾理氣中藥治療，以六君子湯為基本方隨證加減，基本藥物為太子參、白術(shù)、茯苓、炙甘草、陳皮、半夏、黃芪、八月札、木香、白花蛇舌草。惡心嘔吐加竹茹;腹脹加枳實(shí)、厚樸;疼痛加延胡索。每日1劑，水煎取汁分2次溫服，服用4月。治療組加服沙利度胺:入院后每日服200mg，每周增加200mg/d，直至最大劑量每日600mg，至少服用4月。TACE:采用seldinger技術(shù)，經(jīng)皮股動脈穿刺插管，選擇性進(jìn)入肝固有動脈，經(jīng)數(shù)字減影證實(shí)后向該動脈灌注順鉑60～80mg、羥基喜樹堿10～20mg、5-氟脲嘧啶1000mg，然后再超選至腫瘤靶動脈用40%碘化油10～20mL、阿霉素20～40mg栓塞，部分患者再用明膠海綿作栓塞。6～8周后重復(fù)，栓塞治療后給予常規(guī)補(bǔ)液、止吐、保肝治療，所有患者治療3次后評價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)根據(jù)治療前后的腫瘤大小評價(jià)近期療效，評價(jià)方法依據(jù)WHO評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［2］、血清甲胎蛋白含量 (AFP)、第1次TACE治療前及3次治療后血清VEGF值的變化、患者中位生存期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)量資料以(±s)表示，采用x2檢驗(yàn)和 t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后血清VEGF及血清AFP值變化比較見表1。結(jié)果示兩組治療后AFP、VEGF均明顯降低(P＜0.05或0.01)，而治療組下降程度大于對照組(P ＜0.05)。

表1 兩組治療后血清VEGF及血清AFP值變化比較(±s)

表1 兩組治療后血清VEGF及血清AFP值變化比較(±s)

與本組治療前比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組治療后比較，△P ＜0.05。下同

組別 n 治療前 3次治療后治療組對照組45 42 VEGF(ng/L)210.45±97.56 213.24±103.32 AFP(μg/L)579.12±143.32 581.25±156.26 VEGF(ng/L)165.12±48.65＊△283.54±72.31 AFP(μg/L)162.14±34.24＊＊△239.78±62.76＊

2.2 兩組近期療效及中位生存期比較見表2。結(jié)果示治療組近期有效率高于對照組(P＜0.05)，其中位生存期亦高于對照組(P＜0.05)。

表2 兩組近期療效及中位生存期比較 (n)

2.3 毒副反應(yīng)大部分患者有不同程度的便秘、口干、部分患者有輕度嗜睡、頭暈及皮疹，經(jīng)對癥處理可緩解。

3 討論

TACE是以碘化油、阿霉素混合液為栓塞劑，將供應(yīng)腫瘤的末梢小血管持久栓塞，切斷腫瘤血供，同時(shí)化療藥物又直接殺死大部分腫瘤細(xì)胞，但由于腫瘤周邊是由肝動脈與門靜脈雙重供血，TACE僅能栓塞供應(yīng)瘤體的肝動脈，栓塞后腫瘤周邊門靜脈血供增加，并很快建立了側(cè)支循環(huán)，已有研究證實(shí)TACE治療后腫瘤周邊的VEGF及微血管密度(MVD)明顯增多，是造成腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的重要原因［3］。VEGF是目前已知作用最強(qiáng)的促血管生成生長因子之一，可由正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞分泌，在體內(nèi)形成多種異構(gòu)體，VEGF165是主要存在形式，是發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的主要成分，通過內(nèi)皮細(xì)胞上特異性受體直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，產(chǎn)生纖維蛋白溶酶原激活劑和膠原酶等，增加血管通透性，促進(jìn)血漿纖維蛋白外滲并沉積在細(xì)胞外基質(zhì)，這不僅可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞移動，有利于血管生成，為腫瘤增殖創(chuàng)造條件，而且還有利于腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入血管或臨近纖維組織和結(jié)締組織基質(zhì)中，為腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。沙利度胺能直接抑制VEGF的表達(dá)，同時(shí)靶向作用于腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的交互作用，阻斷細(xì)胞因子的分泌及阻止細(xì)胞內(nèi)信號傳遞系統(tǒng)的激活，從而起到抑制VEGF生成，減少血管新生和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用［4］。本觀察表明，3次介入治療后治療組血清VEGF、AFP均有明顯下降，而對照組血清VEGF上升，AFP雖有所下降，但兩組有顯著差異;治療組不僅近期療效優(yōu)于對照組，而且中位生存期還延長1.8個(gè)月(治療組生存期9～26月;對照組生存期6～21月)，說明沙利度胺能減少TACE治療后腫瘤新生血管的形成，降低腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率，延長生存期。

肝癌患者常有上腹部脹滿、疼痛，乏力腹瀉、胃納減退、曖氣泛酸、惡心納呆等氣滯血瘀、脾虛肝郁證候，經(jīng)TACE治療后上述癥狀常會加重，同時(shí)還可表現(xiàn)肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、肝功損害及骨髓抑制，究其原因?yàn)榛熕幬飺p傷脾胃，使氣血化生不足，氣機(jī)運(yùn)行不暢，胃失和降。治療期間口服健脾理氣中藥治療，方中太子參、白術(shù)、茯苓、炙甘草健脾扶正，木香、八月札理氣，陳皮、半夏和胃降逆，諸藥聯(lián)合應(yīng)用脾氣健旺、氣血生化有源，脾虛氣滯得以糾正。已有研究證實(shí)。健脾理氣中藥聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌較單純TACE效果好，能明顯改善介入治療后副反應(yīng)，患者食量及體重明顯增加，肝功損害明顯減少，對骨髓有明顯的保護(hù)作用［5］;能顯著提高荷瘤“脾虛”小鼠的B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，提高T淋巴細(xì)胞功能并拮抗T抑制細(xì)胞，對NK細(xì)胞活性的下降也有一定的調(diào)節(jié)作用;能抑制小鼠HAC肝癌移植瘤的生長，上調(diào)bax基因，促進(jìn)HAC肝癌細(xì)胞凋亡［6］。因此TACE聯(lián)合沙利度胺及健脾理氣中藥治療中晚期肝癌不僅有中藥能夠改善原肝癌癥狀、減輕TACE治療的毒副反應(yīng)，而且沙利度胺還能減少VEGF分泌，控制腫瘤新生血管的形成，提高近期療效，延長生存期。

［1］張?zhí)鞚?中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范:第9分冊［M］.2版.北京:北京醫(yī)科大學(xué)·中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1991:15

［2］王華慶.惡性腫瘤化療方案規(guī)范［M］.沈陽:遼寧科學(xué)技術(shù)出版社，2002:15.

［3］趙增虎，張建宇，劉秀芳，等.TACE對原發(fā)性肝癌VEGF和MVD的影響［J］.中國誤診學(xué)雜志，2007，7(4):717-718.

［4］Roodman GD.Role of the bone marrow microenvironment in multiple myeloma［J］.J Bone miner Res，2002，17(11):1921-1925.

［5］趙增虎，杜欣，劉秀芳，等.肝動脈化療栓塞結(jié)合健脾理氣中藥治療中晚期肝癌臨床研究 ［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2006，13(1):62-63.

［6］周振華，宋明惠，于爾辛，等.健脾理氣方對HAC腫瘤細(xì)胞凋亡和bax基因蛋白表達(dá)影響的研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合脾胃雜志，2000，8(2):78-81.