重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床研究

蔡銘泉　李毅斌　湯瑋瑋　李曉虹

【摘要】 目的：觀察重組人血管內(nèi)皮抑素注射液（恩度）聯(lián)合化療治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的有效性和安全性。方法：選取70例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者，隨機(jī)分為研究組（n=36）和對照組（n=34）。研究方案：兩組均接受多西他賽75 mg/m2靜脈化療，替吉奧膠囊（1.25 m2<體表面積<1.5 m2，50 mg/次；體表面積≥1.5 m2，60 mg/次，2次/d；連續(xù)14 d）口服，同時順鉑40 mg/m2腹腔灌注化療。研究組在順鉑腹腔灌注前3 d聯(lián)合恩度60 mg/次，腹腔灌注第1、3天。評價不良反應(yīng)，每2個周期評價治療效果，化療直至疾病進(jìn)展或毒性不能耐受，最多治療6個周期。結(jié)果：兩組均無完全緩解患者，研究組部分緩解率25.0%（9/36），疾病穩(wěn)定率55.6%（20/36），疾病控制率80.6%（29/36），對照組部分緩解率17.6%（6/34），疾病穩(wěn)定率32.4%（11/34），疾病控制率50.0%（17/34），研究組疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。研究組中位無進(jìn)展生存時間、中位總生存時間均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009、0.023）。兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均無化療相關(guān)死亡。結(jié)論：恩度聯(lián)合化療可提高治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的效果，延長生存期，不增加明顯不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 重組人血管內(nèi)皮抑素； 腹腔灌注化療； 胃癌； 腹膜轉(zhuǎn)移癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.19.004 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）19-000-04

The Clinical Observation of Rhendostatin Combined with Chemotherapy in Gastric Cancer Peritoneal Carcinomatosis/CAI Mingquan，LI Yibin，TANG Weiwei，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（19）：-11

【Abstract】 Objective：To observe the efficacy and safety of Recombinant Human Endostatin Injection（Endostar） combined with chemotherapy in the treatment of peritoneal metastasis of gastric cancer.Method：A total of 70 patients with peritoneal metastasis of gastric cancer were randomly divided into study group （36 cases） and control group （34 cases）.The patients of two groups were treated with Docetaxel 75 mg/m2 intravenous chemotherapy，Tegafur Capsule（1.25 m2< body surface area <1.5 m2，50 mg each time；body surface area over than 1.5 m2，60 mg each time，2 times each day；14 days of treatment），and Cisplatin 40 mg/m2 each time intraperitoneal perfusion chemotherapy.The study group received Endostar 60 mg each time intraperitoneal perfusion on day 1 and day 3 three days before intraperitoneal infusion of Cisplatin.Adverse reactions were evaluated，and therapeutic effects were evaluated every 2 cycles，Chemotherapy until disease progression or toxicity intolerance，and the treatment lasted for 6 cycles at most.Result：There was no complete remission in the two groups.The partial remission rate of the study group was 25.0%（9/36），the disease stability rate was 55.6%（20/36），the disease control rate was 80.6%（29/36），the control group partial remission rate was 17.6%（6/34），the disease stability rate was 32.4%（11/34），the disease control rate was 50.0%（17/34）；the disease stability rate in the study group was higher than that in the control group，and the difference was statistically significant（P=0.007）.The median progression free survival time and the median overall survival time were better than those of the control group，the differences were statistically significant（P=0.009、0.023）.There were no significant differences of the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05），and there was no chemotherapy related death.Conclusion：Endostar combined with chemotherapy in the treatment of peritoneal metastasis of gastric cancer is more effective than conventional chemotherapy，it can prolong the survival time and tolerable adverse reactions.

【Key words】 Rhendostatin； Intraperitoneal chemotherapy； Gastric cancer； Peritoneal carcinomatosis

First-authors address：The First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen 361000，China

胃癌是最常見惡性腫瘤之一，在全球發(fā)病率位居第四，在亞太地區(qū)胃癌死亡率僅次于肺癌和肝癌，位列惡性腫瘤的第三位[1]。晚期胃癌易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移合并惡性腹腔積液，其治療效果差，生存期短。而針對胃癌腹腔轉(zhuǎn)移目前缺乏有效治療方案，有研究表明惡性腹水形成的主要原因?yàn)楦骨粌?nèi)新生血管的形成和微血管通透性的增加，血管內(nèi)皮生長因子是介導(dǎo)新生血管形成及血管通透性增加的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素[2]。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）具有抑制腫瘤血管生成的作用，筆者所在科采用恩度聯(lián)合順鉑腹腔灌注及多西他賽聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌患者，取得較好臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取筆者所在醫(yī)院2014年1月-2016年12月收治的晚期胃癌患者70例，男41例，女29例，年齡25～70歲，入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診；符合2010年版美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）TNM分期中Ⅳ期胃腺癌標(biāo)準(zhǔn)，腹水細(xì)胞學(xué)或腹膜活檢證實(shí)腹膜腔轉(zhuǎn)移；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)（PS）評分0～2分；至少有一個可評價病灶（根據(jù)RECEST版本1.1標(biāo)準(zhǔn)評估）：CT或MR檢測病灶最大直徑≥1 cm；無重要器官功能障礙，血常規(guī)及肝腎功能基本正常；預(yù)計(jì)生存期>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過化療及放療；胃腸梗阻；消化道穿孔或出血；腦轉(zhuǎn)移；對研究藥物過敏；孕婦及哺乳期婦女。本次研究經(jīng)醫(yī)院論理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字法將其分為研究組（n=36）與對照組（n=34），兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性，見表1。

1.2 治療方法

所有患者治療前在B超定位下行腹腔穿刺，置單腔中心靜脈導(dǎo)管引流腹水后，接受化療，化療方案：多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020543）75 mg/m2靜脈滴注；替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100135）按1.25 m2體表面積<1.5 m2，50 mg/次，體表面積≥1.5 m2，60 mg/次，2次/d，連續(xù)口服14 d；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813）40 mg/m2+生理鹽水500 ml腹腔灌注，21～28 d為1個周期，共完成2～6個周期化療。

研究組在順鉑腹腔灌注前3 d聯(lián)合恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司國藥準(zhǔn)字S20050088）60 mg+生理鹽水250 ml 腹腔灌注，第1、3天用藥。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組客觀療效、生存情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。兩組患者在每周期化療前檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，首次化療前行胸部、腹部CT掃描檢查。每2個周期全面復(fù)查并按照RECIST 1.0版標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR），無進(jìn)展生存時間（PFS）定義為從隨機(jī)分組開始至影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或者患者死亡的時間?？偵嫫冢∣S）是指從化療開始至死亡或末次隨訪的時間。隨訪采取來院復(fù)查或電話詢問方式，隨訪截止時間2017年6月20日。按NCI-CTC AE 3.0版評價毒副作用，分為1～5級，分別表示輕度、中度、重度，危及生命及可能導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，客觀療效、不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法計(jì)算無進(jìn)展生存時間和總生存時間并繪制生存曲線圖，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效

全組共完成217個周期，每例2～6個周期，研究組平均（3.5±1.5）個周期，對照組（2.7±1.4）個周期，研究組疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.246，P=0.007），見表2。

2.2 生存情況

50例患者隨訪截止日期為2017年6月20日，研究組中位無進(jìn)展生存時間（mPFS）7個月（95%CI：5.7，8.3），優(yōu)于對照組的5個月（95%CI：4.3，5.7），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）。研究組中位總生存時間（mOS）為10個月（95%CI：9.2，10.8），優(yōu)于對照組的8個月（95%CI：5.7，10.2），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023），見圖1、圖2。

2.3 不良反應(yīng)

對本研究所有患者進(jìn)行不良反應(yīng)評價，最常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制，多數(shù)為1～2級。其中，研究組3～4級白細(xì)胞減少27.8%，對照組為23.5%，給予粒細(xì)胞集落刺激因子藥物治療后均可較快緩解；研究組3～4級腎功能異常發(fā)生率均為8.3%，對照組為5.9%，均停止后續(xù)化療；兩組患者腸梗阻發(fā)生率較高，其中研究組腸梗阻（3～4級）發(fā)生率5.6%，對照組8.8%，未繼續(xù)化療；兩組患者無化療相關(guān)死亡。兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

在我國胃癌確診時大多數(shù)已屬中晚期，即使行根治性手術(shù)，多數(shù)仍會復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，腹膜轉(zhuǎn)移是最常見復(fù)發(fā)部位[3]。腹膜轉(zhuǎn)移常合并大量腹水，引起患者腹脹、納差、乏力等癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，引流腹水后，導(dǎo)致低蛋白血癥，加重營養(yǎng)不良、癌性惡液質(zhì)的發(fā)生，加速腫瘤的進(jìn)展，降低生存期。近20年，順鉑、紫杉烷類、替吉奧等多種藥物用于晚期胃癌的治療，這些藥物單藥有效率在20%左右，其中替吉奧聯(lián)合順鉑化療獲得較好的效果，緩解率達(dá)41.9%[4]。但Yao等[5]報(bào)道針對腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者全身化療的緩解率僅23.8%。全身化療對腹膜轉(zhuǎn)移癌療效差，原因在于存在血-腹膜屏障，其中間皮細(xì)胞和間皮下血管網(wǎng)之間的間質(zhì)組織，以及腹膜癌紊亂的血供狀態(tài)，導(dǎo)致血液內(nèi)僅有少量藥物能穿透此屏障進(jìn)入腹膜腔，無法達(dá)到有效的血藥濃度，因而腹膜腔成為全身化療的盲區(qū)[6]。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，常規(guī)系統(tǒng)性全身化療，中位生存期4～6月，預(yù)后極差[7-8]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移惡性漿膜腔積液形成機(jī)制有以下：（1）淋巴管被腫瘤組織阻塞，使淋巴回流受阻；（2）腫瘤侵襲漿膜，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，增加血管滲透性；（3）低蛋白血癥引起血漿膠體滲透壓降低[9]。其中大量癌細(xì)胞引起腹膜毛細(xì)血管通透性增高及淋巴管阻塞、回流障礙是癌性腹水形成最主要的原因[6]。在這過程中腹腔內(nèi)新生血管的形成和微血管通透性的增加起重要作用，而血管內(nèi)皮生長因子是介導(dǎo)新生血管形成及血管通透性增加的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素[2]。研究表明，抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)可以降低其在腹腔積液中生物活性，減少腹腔積液的形成[10]。

恩度是1997年哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Judah Folkman教授在小鼠內(nèi)皮瘤中發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性新生血管生成抑制因子，具有非常好的抑制動物腫瘤的效果。血管內(nèi)皮抑素具有的新生血管抑制能力和對腫瘤生長抑制作用，其機(jī)制主要有以下幾個方面：（1）結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面的蛋白；（2）內(nèi)吞進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞；（3）影響內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)鍵信號通路；（4）調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)譜。但單獨(dú)使用血管內(nèi)皮抑素很難達(dá)到顯著縮小腫瘤的效果，羅永章教授發(fā)現(xiàn)恩度聯(lián)合化療才可明顯提高治療療效[9]。文獻(xiàn)[11]報(bào)道，腹腔內(nèi)灌注化療聯(lián)合全身性化療，可以使腹腔內(nèi)局部化療藥物濃度高，比單用全身化療更有優(yōu)勢，腹膜內(nèi)血漿濃度的曲線下面積顯示腹腔灌注化療的優(yōu)勢，常用于腹腔灌注的化療藥物有：紫杉醇，多西紫杉醇，5-氟脲嘧啶，順鉑等。順鉑穿透腹膜結(jié)節(jié)的能力強(qiáng)、化療敏感性高，可穿透至腹膜結(jié)節(jié)表面下1～2 mm，國內(nèi)學(xué)者魏紅梅等[12]研究恩度聯(lián)合順鉑治療小鼠S180腹水瘤療效顯著，安全性好，其機(jī)制可能與恩度下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）的表達(dá)及順鉑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡有關(guān)。恩度聯(lián)合順鉑較單藥順鉑或是單藥恩度療效更高，抑制S180荷瘤小鼠腹水生成、延長存活期的作用。此外，恩度具有治療惡性漿膜腔積液的作用，秦叔逵等[13]的一項(xiàng)全國多中心臨床研究證實(shí)恩度聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹腔積液二者有協(xié)同作用，療效明顯優(yōu)于單用順鉑，聯(lián)合用藥組客觀緩解率63%，疾病進(jìn)展時間63 d。

基于上述基礎(chǔ)及臨床研究，筆者采用恩度聯(lián)合順鉑腹腔灌注同時予多西他賽聯(lián)合口服替吉奧雙向化療，治療合并腹膜腔轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，入組患者均為晚期胃癌患者，90%以上合并腹腔積液，筆者采用腹腔置管引流腹水后，先行恩度腹腔灌注2次，第6天再聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療，取得較好療效，分析原因?yàn)槎鞫染哂幸种菩律苌勺饔?，并可使腫瘤異常生長的血管正?；?，與化療聯(lián)合有協(xié)同作用?；熐?～6 d先使用恩度后，再行化療可進(jìn)一步提高療效[14]。本研究中，聯(lián)合恩度治療有效率達(dá)81%，取得較好療效，提示恩度持續(xù)使用可能轉(zhuǎn)化為患者生存獲益，值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，恩度腹腔灌注聯(lián)合化療可提高臨床效果，不增加明顯不良反應(yīng)，延長無病生存期及總生存期，可進(jìn)一步進(jìn)行多中心大規(guī)模臨床研究，以明確胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的最佳治療方案。

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（收稿日期：2018-05-29）