提高姜黃素口服生物利用度方法的研究進展

任金妹 李曼 謝寧 王晶 唐扣明

中圖分類號 R944 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）23-3303-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.29

摘 要 目的：為姜黃素新藥研發(fā)提供思路。方法：以“姜黃素”“生物利用度”“Curcumin”“Bioavailability”“Pharmacokinetics”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2013年1月-2018年9月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，從研制新劑型、改造結(jié)構(gòu)、聯(lián)合佐劑三方面對提高姜黃素口服生物利用度方法的研究進行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻866篇，其中有效文獻47篇。姜黃素新給藥系統(tǒng)包括納米粒、脂質(zhì)體、膠束、自微乳、固體分散體和磷脂體，上述給藥系統(tǒng)均能提高藥物的水溶性，但新給藥系統(tǒng)使用的輔料以及高分子材料在安全性、穩(wěn)定性等方面的研究有待完善。對姜黃素結(jié)構(gòu)的改造包括合成姜黃素類似物以及設(shè)計前體藥。其中，姜黃素類似物具有共同的不飽和烷基聯(lián)苯結(jié)構(gòu)，通過改造姜黃素結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)和β-二酮基來增加其水溶性，通過消除姜黃素結(jié)構(gòu)中的烯醇互變異構(gòu)或者取代其庚二酮基團中的亞甲基數(shù)目來增強其抗氧化活性。對姜黃素前體藥物的研究，常用的方法是將其結(jié)構(gòu)式中的酚羥基進行修飾，包括形成酯、醚、腙和二硫鍵等。目前對于姜黃素前體藥的研究大多數(shù)處于發(fā)現(xiàn)和研究的早期階段。姜黃素類似物及前體藥物的體外血漿穩(wěn)定性和肝代謝信息也需進一步研究。胡椒堿等佐劑通過抑制姜黃素失活或減慢其消除來提高姜黃素生物利用度，聯(lián)合佐劑能較好地解決姜黃素在體內(nèi)代謝迅速的問題。對于姜黃素生物利用度研究目前進入臨床的制劑較少，需對體內(nèi)的藥動學和藥效學進行深入全面的研究。

關(guān)鍵詞 姜黃素；生物利用度；給藥系統(tǒng)；佐劑

姜黃素[Curcumin，1，7-雙（4-羥基-3-甲氧基苯基）- 1，6-庚二烯-3，5-二酮]是從姜黃根莖中提取的草本多酚類化合物，被廣泛用作香料、食品防腐劑和著色劑。姜黃素具有抗腫瘤、抗風濕、降糖和保護肝腎等多種生物活性及藥理作用[1-4]。人體在服用姜黃素4～7周（6 g/d）后未發(fā)現(xiàn)任何毒性；給予姜黃素口服劑型每日2次（500 mg/次），30 d后未出現(xiàn)不良反應(yīng)[5]，表明姜黃素在高劑量下安全。但是姜黃素水溶性低、在生理條件下不穩(wěn)定、腸道吸收少、在體內(nèi)代謝迅速，導(dǎo)致其生物利用度低[6-8]，這限制了其在臨床上的應(yīng)用。因此，如何通過改善其水溶性、穩(wěn)定性和腸滲透性來提高姜黃素的生物利用度是研究的重點。筆者以“姜黃素”“生物利用度”“Curcumin”“Bioavailability”“Pharmacokinetics”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2013年1月-2018年9月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻866篇，其中有效文獻47篇?，F(xiàn)從研制新給藥系統(tǒng)、改造結(jié)構(gòu)、聯(lián)合佐劑三方面對提高姜黃素口服生物利用度方法的研究進行論述，以期為姜黃素新藥研發(fā)提供思路。

姜黃素化學結(jié)構(gòu)式見圖1。

1 研制新給藥系統(tǒng)

針對姜黃素口服吸收率差、生物利用度低的特點，已有多種給藥系統(tǒng)來解決該問題，包括納米粒、脂質(zhì)體、膠束、自微乳、固體分散體、磷脂體等。通過制備成新給藥系統(tǒng)及其輔料的加入改變姜黃素的血清水平、組織分布、代謝和半衰期，從而提高姜黃素生物利用度[9]。

1.1 納米粒

藥物的溶解性與其粒徑有重要關(guān)系，因此減小姜黃素顆粒粒徑成為一種有效的增加其溶解性的方法。納米粒給藥系統(tǒng)由高分子組成，藥物能溶解或者包裹于其中，從而提高疏水性藥物的水分散性。Li N等[10]分別將透明質(zhì)酸和聚乙烯亞胺葉酸通過二硫鍵連接到介孔二氧化硅納米顆粒的表面，所得載藥納米粒生物相容性較好，對乳腺癌細胞系具有明顯的細胞毒作用。Wang Y等[11]考察了姜黃素納米懸浮液的生物利用度，結(jié)果，與游離姜黃素懸浮液比較，姜黃素/D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯和姜黃素/聚氧乙烯硬脂酸酯納米懸浮液的生物利用度分別增加了3.18和3.7倍。

固體脂質(zhì)納米粒（SLNs）是近年來發(fā)展較快的一種新型給藥載體。SLNs的粒徑約為50～1 000 nm，常溫下為固態(tài)，具備物理穩(wěn)定性高、可控制藥物釋放、避免藥物降解及良好靶向性等優(yōu)勢[12]。Ji H等[13]采用乳化蒸發(fā)-低溫固化法制備姜黃素-SLNs，對雄性SD大鼠灌胃給藥。結(jié)果，與姜黃素混懸液比較，姜黃素-SLNs的生物利用度提高了9.43倍。李萬玉等[14]采用乳化-超聲法制備了姜黃素固體脂質(zhì)納米粒（CN-SLNs），選用在體單向腸灌流模型比較CN-SLNs和游離姜黃素在十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸的吸收情況。結(jié)果，CN-SLNs的腸吸收比游離姜黃素高，CN-SLNs能明顯提高大鼠對姜黃素的腸吸收。SLNs有望成為一種提高姜黃素生物利用度的新給藥系統(tǒng)。

其他用于克服姜黃素生物利用度低的納米給藥系統(tǒng)，包括聚乳酸羥基乙酸納米粒、聚甲基丙烯酸羥乙酯納米粒、環(huán)糊精修飾二氧化硅納米粒、酪蛋白粒、殼聚糖納米粒和甘油單酯納米粒[15-17]。姜黃素溶解度低是其生物利用度較低的重要原因，因此必須克服溶解度的問題。將姜黃素制備成為納米制劑，使其穩(wěn)定地包裹于納米粒中，表現(xiàn)出納米粒高分子材料的親水性，進而增加姜黃素溶解度。但是包封率低、制備工藝復(fù)雜、穩(wěn)定性差和胃內(nèi)降解是納米技術(shù)給藥系統(tǒng)效果不佳的主要原因[18]。

1.2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是用于改善藥物溶解度的新型載體，結(jié)構(gòu)為包括圍繞一個或多個磷脂雙分子層，具有親水和疏水的能力。普通脂質(zhì)體易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES） 吞噬而快速清除。聚乙二醇具有親水鏈，覆蓋在脂質(zhì)體外層，不僅能增強脂質(zhì)體的親水性，還可在脂質(zhì)體表面形成空間位阻，從而減少或避免RES的識別與捕獲，降低清除率，進而延長其在體內(nèi)的循環(huán)時間。尤佳等[19]采用乙醇注入法，加入二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000制備成姜黃素長循環(huán)脂質(zhì)體（Cur-LCL），并通過體外釋放和大鼠尾靜脈注射給藥后藥動學行為來考察Cur-LCL的長循環(huán)作用。結(jié)果，與游離姜黃素和非長循環(huán)脂質(zhì)體比較，Cur-LCL曲線下面積顯著增大，清除率顯著降低（P<0.01），半衰期分別增加了13倍和1.8倍，表明Cur- LCL能延長姜黃素在體內(nèi)的循環(huán)時間，進而提高其生物利用度。Lu Y等[20]研究表明，脂質(zhì)體存在一定的局限性，其靶向性主要集中在含有大量網(wǎng)狀細胞的器官，如肝、腎和脾等。

1.3 膠束

膠束能增強胃腸道對藥物的吸收，從而增加血漿濃度和提高生物利用度。聚合物膠束由于其毒性低、生物相容性良好、緩釋、體內(nèi)長循環(huán)等優(yōu)點，而受到越來越多研究者的關(guān)注。Akbar MU等[21]利用非離子表面活性劑普朗尼克，通過薄膜水合法制備載姜黃素的混合膠束。結(jié)果，與單純的姜黃素單體比較，普朗尼克姜黃素混合膠束顯著提高了抗癌活性（P<0.01）、抗菌活性（P<0.001）、抗氧化活性（P<0.001）。Wang LL等[22]以 Soluplus?和 Solutol? HS15 為載體，制備了姜黃素自組裝膠束（SSCMs）。與游離姜黃素比較，SSCMs的姜黃素溶解度增加了4 200倍。Caco-2 細胞轉(zhuǎn)運試驗結(jié)果顯示，SSCMs不僅能增加姜黃素透過細胞膜進入細胞的滲透能力，還能抑制P-糖蛋白將姜黃素泵出細胞。SD大鼠體內(nèi)實驗表明，SSCMs中姜黃素的口服生物利用度是游離姜黃素的2倍。聚合物膠束具有較強的增溶能力，能克服疏水性藥物的溶解度問題。當藥物的水溶性增加時，也會提高生物利用度。

1.4 自微乳給藥系統(tǒng)

自微乳給藥系統(tǒng)（SMEDDS）由藥物和油相、表面活性劑、助乳化劑構(gòu)成，能增加難溶性藥物在水中的溶解度，改善藥物的口服吸收，提高藥物的生物利用度，在體內(nèi)通過胃腸道的蠕動能自發(fā)形成水包油型微乳。因此，自微乳制劑是一種能有效解決藥物難溶特性的載體[23]。Shukla M等[24]研究了載姜黃素磷脂復(fù)合物的自微乳給藥系統(tǒng)（CPC-SMEDDS）在口服生物利用度和抗腫瘤活性方面的療效。與姜黃素懸浮液和姜黃素磷脂復(fù)合物混懸液（Cur-SMEDDS）比較，CPC-SMEDDS中姜黃素達峰血藥濃度明顯升高，消除半衰期更高，而清除率更低，表明CPC-SMEDDS在大鼠體內(nèi)循環(huán)時間較長。給予SD大鼠灌胃CPC-SMEDDS，其相對生物利用度為姜黃素懸浮液的52.55倍。乳腺癌細胞系研究結(jié)果顯示，Cur- SMEDDS細胞毒作用增強38.7%，原位腫瘤生長減少58.9%。該研究將姜黃素磷脂復(fù)合物制備成SMEDDS，提高了姜黃素的口服生物利用度和抗腫瘤活性。周樹瑤等[25]選取大鼠體內(nèi)單向灌流模型，研究不同濃度姜黃素自微乳釋藥系統(tǒng)（姜黃素-SMEDDS）對大鼠不同腸段的吸收影響。結(jié)果，與姜黃素原料藥比較，姜黃素- SMEDDS的藥物吸收速率常數(shù)和藥物表觀吸收系數(shù)均顯著提高（P<0.05） ，表明將姜黃素制備成自微乳后，可明顯促進其在小腸內(nèi)的吸收。Jaisamut P等[26]制備了包載姜黃素和白藜蘆醇的自微乳制劑（CR-SME），該制劑在水溶性介質(zhì)中能形成水包油型微乳，粒徑15～20 nm。按照姜黃素50 mg/kg劑量給予家兔灌胃CR-SME以及姜黃素/白藜蘆醇混懸液，藥動學研究顯示，與姜黃素/白藜蘆醇混懸液比較，CR-SME各組分的血漿總濃度顯著升高（P<0.05），CR-SME中姜黃素的AUC0-6 h是混懸液的34.5倍，血漿中姜黃素濃度提高了10倍，表明自微乳制劑能改善難溶性藥物的水溶性，提高口服給藥的生物利用度。姜黃素可通過選擇合適的乳化劑和油相，并根據(jù)載藥量等指標進行優(yōu)化，獲得理想的姜黃素納米乳。將姜黃素包裹于自微乳制劑中，其溶解度和穩(wěn)定性均增加，從而提高生物利用度。

1.5 固體分散體

固體分散體被認為是分子分散體，當藥物以分子形式裝載于載體上時，可使具有一定晶型的藥物變?yōu)闊o定形。因此，水溶性固體分散體材料可提高藥物的溶解性和生物利用度。Alves TFR等[27]研究了多種聚合物與姜黃素形成的固體分散體對提高其水溶性、溶解速率和穩(wěn)定性的影響，結(jié)果表明，聚乙烯吡咯烷酮、鋅/聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆均與姜黃素形成的固體分散體均能提高姜黃素的溶解度和穩(wěn)定性。Zhang Q等[28]采用機械球磨法制備了甘草次酸鈉自組裝姜黃素的非晶態(tài)固體分散體。掃描電鏡和偏光顯微鏡均顯示，由于姜黃素顆粒形成了固體分散體，在形態(tài)上發(fā)生了明顯變化，顆粒的表面積顯著增加，從而提高了其生物利用度。體外細胞毒性試驗結(jié)果表明，姜黃素-固體分散體對膠質(zhì)母細胞瘤U87β細胞的殺傷作用高于游離姜黃素。在大鼠體內(nèi)的藥動學研究表明，與游離姜黃素比較，姜黃素-固體分散體生物利用度增加了19倍。Teixeira CC等[29]制備含有GeluCure?50/13-AsuliLi?的姜黃素固體分散體（Cur-GeluCure?50/13 SD），并研究其口服生物利用度和抗炎活性。給予Wistar大鼠灌胃Cur-GeluCure?50/13 SD，大鼠血漿中姜黃素濃度是游離姜黃素的5.5倍。該研究中GeluCure?50/13為非離子性水溶性微乳，通過增加姜黃素溶解度從而增強其抗炎活性。Parikh A等[30]在固體分散體的基礎(chǔ)上將姜黃素進行納米膠束處理，利用第四代新型兩親性共聚物，聚乙二醇-聚己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯接枝共聚物（Soluplus?，SOL），通過非晶化和氫鍵相互作用將姜黃素制備成新型姜黃素制劑（Novel Cur Formulation，NCF）。結(jié)果，NCF溶解度提高了20 613倍，在40 ℃以下存儲，至少在8周內(nèi)能保持其穩(wěn)定性，體外試驗結(jié)果表明NCF在小腸的溶解度和通透性得到顯著改善。SD大鼠的藥動學研究表明，與姜黃素混懸液比較，NCF中姜黃素口服生物利用度提高了117倍，姜黃素與SOL物理混合物后，口服生物利用度提高了17倍。

固體分散體不同的制造工藝和基質(zhì)對姜黃素的溶解度、生物利用度等具有不同的影響。共沉淀法、微波淬冷法、冷凍干燥法等為常用的制備工藝。采用較多的基質(zhì)有殼聚糖、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮，其中聚乙烯吡咯烷酮應(yīng)用更為廣泛。雖然目前研究已獲得一定的突破和進展，但仍無良好穩(wěn)定性的藥物給藥系統(tǒng)。因此，仍需進一步研究和改進，以便為臨床應(yīng)用提供可靠的藥物基礎(chǔ)[31]。

1.6 磷脂體

磷脂體也稱為磷脂傳遞系統(tǒng)，是一種將難溶性化合物與磷脂（如磷脂酰膽堿）結(jié)合的技術(shù)，通過生成脂質(zhì)相容的分子復(fù)合物從而提高難溶性藥物的吸收和生物利用度。目前，磷脂體已成功地應(yīng)用于多種中藥提取物（如銀杏、牛奶薊和綠茶）和中藥化合物（如姜黃素、水飛薊賓、銀杏內(nèi)酯）[32]。姜黃素磷脂體在消化道內(nèi)形成單層，防止具有β-二酮基的姜黃素類化合物被水解，并提高親脂性姜黃素通過小腸刷狀緣的擴散。

姜黃素磷脂體的制備是將磷脂酰膽堿加到姜黃根莖的水醇提取物中，在攪拌下回流，通過非溶劑沉淀、冷凍干燥、噴霧干燥或者真空干燥而分離。磷脂體中磷脂酰膽堿與藥物之間強烈的共價鍵結(jié)合使其具有較好的穩(wěn)定性，而脂質(zhì)體中既沒有這種化學鍵可以結(jié)合，也沒有磷脂分子包圍著藥物[33]。因此，磷脂體可以克服傳統(tǒng)藥物傳遞系統(tǒng)的局限性，增加姜黃素的吸收和提高生物利用度。

磷脂酰膽堿絡(luò)合姜黃素能改善姜黃素藥動學，增加肝保護活性，提高生物利用度。Hashemzehi M等[34]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素磷脂體能抑制乳腺癌細胞的生長和遷移。Sahebkar A[35]研究表明，給予姜黃素磷脂體后，其中的磷脂酰膽堿能增強血漿中脂質(zhì)與脂蛋白結(jié)合，下調(diào)脂肪合成酶和膽道的脂質(zhì)分泌，降低動脈壁的膽固醇，從而降低心血管風險。因此，給予姜黃素磷脂體后不僅能發(fā)揮姜黃素的治療作用，還能通過磷脂酰膽堿保護心血管。

2 結(jié)構(gòu)改造

對姜黃素結(jié)構(gòu)的改造包括合成姜黃素類似物以及設(shè)計前體藥。

2.1 姜黃素類似物

姜黃素類似物具有共同的不飽和烷基聯(lián)苯結(jié)構(gòu)，具有該結(jié)構(gòu)的化合物不溶于水，可溶于乙醇和丙酮等有機溶劑。姜黃素獨特的共軛結(jié)構(gòu)包括2個甲氧基化的酚和1個β-二酮基，而β-二酮基存在著酮-烯醇互變異構(gòu)。因此，可以通過設(shè)計改造姜黃素結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)和β-二酮基來增加其水溶性[36]。試驗發(fā)現(xiàn)[37]，通過消除姜黃素結(jié)構(gòu)中的酮-烯醇互變異構(gòu)或者取代其庚二酮基團中的亞甲基數(shù)目，能增強其抗氧化活性。

盡管姜黃素類似物具有較好的活性，但其藥動學和藥效學研究至今尚未進行。因此，今后需進一步研究，以設(shè)計出能應(yīng)用于臨床的姜黃素類似物。

2.2 前體藥

前體藥是藥理學上的無活性衍生物，通過生物轉(zhuǎn)化或者酶反應(yīng)后得到活性藥物。對姜黃素前體藥的研究，常用的方法是將其結(jié)構(gòu)式中的酚羥基進行修飾[38]，包括形成酯、醚、腙和二硫鍵等。Muangnoi C等[39]將姜黃素與戊二酸通過酯鍵結(jié)合，合成姜黃素-二戊二酸前藥（姜黃素-DG），結(jié)果姜黃素-DG（7.48 μg/mL）的水溶性顯著高于游離姜黃素（0.068 μg/mL）。Waghela BN等[40]利用聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）中的游離羧酸與姜黃素共軛聯(lián)接，孵育6～24 h后能抑制人結(jié)腸癌HCT-116細胞。該共軛化合物在生理pH條件下，能緩慢釋放姜黃素，從而提高了姜黃素的細胞攝取率。PLGA-姜黃素處理人結(jié)腸癌HCT-116細胞后能呈現(xiàn)出較強的熒光，而游離姜黃素處理人結(jié)腸癌HCT-116細胞后在任何時間點均看不到熒光。Gao C等[41]通過Schiff堿反應(yīng)將多柔比星（Dox）與氧化的海藻酸鈉共價偶聯(lián)，產(chǎn)生兩親性大分子前藥，并在水溶液中自組裝成納米粒（Dox-NPs）。將姜黃素通過疏水作用包封到納米粒的核心中，形成共載姜黃素和Dox的pH敏感納米粒（姜黃素-Dox-NPs）。結(jié)果，與普通納米粒比較，該研究制備的姜黃素-Dox- NPs具有更高包封率和載藥量。體外細胞毒試驗表明，姜黃素-Dox-NPs能顯著降低Dox誘導(dǎo)的非特異性細胞毒性，以劑量依賴的方式對人乳腺癌MCF-7細胞的生長表現(xiàn)出抑制作用。

有些姜黃素前體藥需要在特定pH條件下才能釋放藥物，如酸性環(huán)境。另外，一些前體藥需要特定的酶或內(nèi)源化合物來水解，如乙酰膽堿酯酶、丁酰膽堿酯酶和芳酯酶等羧酸酯酶，這些酶在酯類前體藥生物轉(zhuǎn)化成藥理活性形式的過程中起著重要作用。由于酯酶的類型和底物存在特異性[42]，應(yīng)當在姜黃素前體藥的臨床前研究中確定酯酶的種類。

目前，對于姜黃素前體藥的研究大多數(shù)處于發(fā)現(xiàn)和研究的早期階段，姜黃素前體藥的生物學評價主要局限于其體外毒性，而在體外模型中可能缺乏生物活性。此外，體外研究僅測定前體藥的理化性質(zhì)，尚未進行血漿和肝組織代謝穩(wěn)定性、代謝物測定、血漿蛋白結(jié)合、酶誘導(dǎo)/抑制等方面的研究[38]。因此，有必要增加姜黃素前體藥的臨床前開發(fā)，以預(yù)測人體藥動學、藥效學、服用劑量和藥物相互作用。

3 聯(lián)合佐劑

佐劑通過抑制姜黃素失活或減慢其消除來提高姜黃素生物利用度，姜黃素在體內(nèi)的消除主要是通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）和磺基轉(zhuǎn)移酶（SULTs）分別轉(zhuǎn)化為其葡糖苷酸和硫酸鹽代謝物。胡椒堿作為生物利用度增強劑，通過抑制肝和腸UGTs來發(fā)揮作用。Zeng X等[43]考察了胡椒堿對UGTs和SULTs蛋白表達的影響，將姜黃素和胡椒堿不同濃度配比（1 ∶ 1～100 ∶ 1）以及使用胡椒堿進行不同時間（0.5～8 h）的預(yù)處理。藥動學結(jié)果表明，與單獨給藥組比較，姜黃素和胡椒堿濃度比為20 ∶ 1時，AUC0-t和cmax分別增加1.29倍和1.67倍，表明胡椒堿能提高姜黃素的生物利用度。在Caco-2和HepG2細胞模型中均顯示胡椒堿能抑制代謝酶UGT和SULT蛋白的表達，并呈時間依賴性。Grill AE等[44]比較了4種UGT抑制劑對小鼠口服生物利用度的影響，分別將胡椒堿、槲皮素、橘皮素和水飛薊賓加到姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)中。結(jié)果表明，水飛薊賓、槲皮素和橘皮素能抑制姜黃素葡萄糖醛酸化。姜黃素自乳化制劑聯(lián)合水飛薊賓能明顯增加姜黃素的血漿水平，從而增加口服生物利用度3.5倍。而在該研究中并未發(fā)現(xiàn)胡椒堿能抑制姜黃素的葡萄糖醛酸化，筆者推測胡椒堿提高姜黃素生物利用度的原因可能是胡椒堿通過增加小腸刷狀緣膜的流動性來實現(xiàn)的。Jantarat C等[45]研究胡椒堿在姜黃素透皮給藥系統(tǒng)中的影響時發(fā)現(xiàn)，含有7.41%胡椒堿的復(fù)合膜能使姜黃素的滲透率提高約1.89倍。Mukherjee S等[46]的體外研究表明，姜黃素與柚皮素、染料木素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯以及丁香酚等其他藥物聯(lián)合使用時有協(xié)同作用，都可能影響姜黃素的生物利用度，其中更深層的機制值得進一步研究。佐劑可提高姜黃素的生物利用度，但是姜黃素體內(nèi)半衰期的延長仍是待解決的問題。

4 結(jié)語

目前雖然對提高姜黃素生物利用度方面研究較多，但仍存在一些問題：（1）姜黃素的細胞毒性與體外細胞毒性和細胞攝取結(jié)果密切相關(guān)，但在人體內(nèi)的相關(guān)性尚不明確，仍需進一步更深入的研究。（2）其新給藥系統(tǒng)使用的多種輔料以及高分子材料在安全性和穩(wěn)定性等方面的研究有待完善。（3）基于物理化學性質(zhì)和非生物滲透模型的體外吸收模型，包括活體動物模型、原位腸段、外翻腸囊和Caco-2細胞模型的生物腸吸收模型雖然得到廣泛應(yīng)用，但人胃腸道中存在多種轉(zhuǎn)運機制，體外試驗不能完全預(yù)測人腸道吸收情況。因此，姜黃素在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄需要進一步研究。迄今為止，姜黃素藥動學和體內(nèi)毒性的數(shù)據(jù)仍然有限，不能用于人體臨床研究的劑量預(yù)測。對于姜黃素生物利用度研究，目前進入臨床的制劑較少[47]，仍需要進一步對其體內(nèi)的藥動學和藥效學進行深入全面的研究。

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（收稿日期：2018-05-30 修回日期：2018-09-28）

（編輯：余慶華）