嬰幼兒原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進所致高鈣血癥的循證治療研究

王琳 黃亮 孫小妹 張伶俐 曾力楠 涂杰霞

中圖分類號 R725.8；R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）23-3255-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.19

摘 要 目的：探討嬰幼兒原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進所致高鈣血癥的最佳治療方案。方法：評估1例原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進所致的高鈣血癥患兒情況后，計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)等，獲取嬰幼兒（兒童）原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進所致高鈣血癥治療的臨床研究，根據(jù)文獻類型選用相應評價工具進行質量評價，參考文獻證據(jù)結合臨床及患兒家屬意愿制訂治療方案。結果：共檢出指南2篇，AGREE Ⅱ評價分別為高、中等質量；Meta分析1篇，AMSTAR量表評價為中等質量；病例系列報告2篇，病例報告4篇，一般綜述4篇，尚無評價工具故未進行評價。結合臨床實際情況及家屬意愿給予擴容藥、利尿藥、糖皮質激素、降鈣素、雙磷酸鹽、擬鈣劑等藥物，治療75 d后患兒體質量增長、血鈣趨近正常。結論：本研究采用循證藥學方法，為嬰幼兒原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進所致高鈣血癥確定合理的治療目標和治療方案，取得了滿意的治療效果。

關鍵詞 嬰幼兒；高鈣血癥；原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進；循證治療

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the optimal therapy plan for infantile with hypercalcemia induced by primary hyperparathyroidism. METHODS： After evaluating the condition of a child with hypercalcemia induced by primary hyperparathyroidism， clinical studies about the therapy of infantile （children） with hypercalcemia induced by primary hyperparathyroidism were retrieved from Cochrane library， PubMed， VIP， CNKI and Wanfang database， etc. According to the types of literatures， the corresponding evaluation tools were selected for quality evaluation. Combined with the clinical data and family members wishes， the treatment plan was formulated. RESULTS： A total of 2 guidelines were identified， and then evaluated as high quality and moderate quality by AGREEⅡ； there was one literature of Meta-analysis， which was evaluated as moderate quality by AMSTAR scale； meanwhile， 2 case series reports， 4 case reports and 4 reviews were identified， there were no evaluation tool. Combined with clinical practice and family members wishes， the patients were treated with drugs such as expander， diuretic， glucocorticoid， calcitonin， bisphosphonate and calcimimetic drugs for 75 d. The weight of the child increased and the blood calcium approached the normal. CONCLUSIONS： The satisfactory therapy efficacy is obtained in the infantile with hypercalcemia induced by primary hyperparathyroidism by adopting reasonable therapy target and plan according to evidence-based pharmacy methods.

KEYWORDS Infantile； Hypercalcemia； Primary hyperparathyroidism； Evidence-based therapy

高鈣血癥在成人患者中相對常見，以原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥和惡性腫瘤為主要病因[1]，外科手術是重要的治療手段，而藥物治療則可通過抑制骨吸收、增加尿鈣排泄及減少腸道鈣吸收等機制降低血清鈣濃度。然而高鈣血癥在兒童中比較罕見，其病因多樣，可能存在遺傳因素[2]，并可導致終末器官損害，有必要盡早診斷與治療，但目前缺乏兒童高鈣血癥治療的指南及共識，且降鈣藥物在適應證及劑量上均無兒童相關推薦，兒科使用面臨臨床證據(jù)缺乏及超說明書用藥風險。本文從1例嬰兒原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進所致高鈣血癥的治療問題出發(fā)，搜索相關臨床證據(jù)，循證制訂用藥方案，以供兒科治療該疾病提供臨床參考。

1 個案部分

1.1 病例資料

基本情況：1月女嬰，因咳嗽、反應低下20余天，發(fā)現(xiàn)血鈣升高10余天，于2017年4月6日入住四川大學華西第二醫(yī)院兒科。該女嬰生后約1周，無明顯誘因出現(xiàn)奶后嗆咳，陣發(fā)性全身發(fā)紺，吃奶量明顯下降（2～3次/d，具體量不詳），患兒精神反應差，在當?shù)蒯t(yī)院治療后療效差，自動出院后未進一步診治，患兒家囑訴少吃、少動，2 d后病情加重，咳嗽，喉間痰響，出現(xiàn)陣發(fā)性全身發(fā)紺，入院前1 d出現(xiàn)發(fā)熱（體溫不詳）未行診治。患兒系足月順產，出生體質量3.5 kg，否認外傷史。

查體：入院體質量3 kg，反應差，具營養(yǎng)不良貌，皮下脂肪菲薄，皮膚彈性差，眼眶稍凹陷，全身皮膚出現(xiàn)散在脫屑。張口呼吸，呼吸不規(guī)則，雙側呼吸運動對稱，吸氣相胸骨上窩輕度凹陷，雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音。心音有力、律齊，胸骨左緣第2肋間可聞及雜音。原始反射減弱，四肢肌力、肌張力降低。余無特殊。

實驗室和輔助檢查：輸血免疫、支原體抗體、衣原體抗體、真菌G試驗檢驗結果均為陰性。血培養(yǎng)48 h后無細菌生長，肝腎功能無異常。查離子鈣4.11 mmol/L（正常值1.09～1.30 mmol/L），總鈣>3.49 mmol/L（正常值2.25～2.67 mmol/L），總蛋白（TP）58.4 g/L（正常值44～76 g/L），白蛋白（ALB）32.8 g/L（正常值40～55 g/L）。入院后心電圖結果顯示為竇性心動過緩伴竇性心律不齊，電軸右偏+152 °，ST段縮短符合高血鈣心電圖改變。院外查甲狀旁腺激素（PTH）值為613 pg/mL，入院復查值為945.80 pg/mL。血常規(guī)檢查顯示白細胞升高，胸片結果顯示為雙肺紋理增多、模糊，雙肺視野內似見斑片狀密度增高影，考慮支氣管肺炎可能。甲狀腺全套結果顯示為三碘甲狀腺原氨酸（T3）值為0.85 nmol/L、甲狀腺素（T4）值為71.5 noml/L，兩者結果均降低。

臨床診斷：（1）甲狀旁腺功能亢進癥；（2）高鈣血癥；（3）敗血癥；（4）重癥肺炎；（5）重度營養(yǎng)不良；（6）動脈導管未閉（疑似待查）。

入院后初步治療：入院后予吸氧、擴容、利尿、抗感染、激素抑制鈣吸收、營養(yǎng)支持等治療6 d，患兒感染控制尚可，但降鈣效果欠佳（總鈣>3.49 mmol/L、離子鈣3.00 mmol/L）。

1.2 病情評估及提出臨床問題

2017年3月23日，患兒于當?shù)蒯t(yī)院診斷高鈣血癥，多次查總鈣及離子鈣均異常升高，甲狀旁腺激素水平升高，實驗室及影像學檢查均排除腫瘤可能，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進診斷明確。入院血清離子鈣4.11 mmol/L，多次查總鈣均>3.49 mmol/L，最高值達到6.01 mmol/L，屬于重度高鈣血癥（總鈣>3.75 mmol/L），有可能對多器官造成損傷，需予積極處理。

患兒入院嚴重營養(yǎng)不良伴感染，外科會診后考慮暫無手術切除甲狀旁腺指征，同時透析治療也存在較高操作難度和感染風險，仍需以內科治療降低血鈣水平。相關藥物治療可包括以下兩個方面：（1）生理鹽水擴容，利尿劑利尿，激素抑制鈣吸收；（2）使用抑制骨吸收藥物，包括降鈣素、雙膦酸鹽、擬鈣劑西那卡塞等?；純喝朐汉蠼洜I養(yǎng)支持、抗感染、擴容、利尿及激素等緊急治療后血鈣仍高；4月10日，臨床擬使用抑制骨吸收藥物，但這類藥說明書均未提供兒童適應證、用法用量及其安全性資料，因此請臨床藥師會診，并提出以下問題：（1）該患兒高鈣血癥的藥物治療選擇？（2）該患兒給藥劑量及其監(jiān)護要點？針對臨床問題，藥師采用循證藥學方法進行了臨床問題轉化，搜索評價證據(jù)，查證用證。

2 循證部分

2.1 檢索證據(jù)

以“甲狀旁腺功能亢進”“高鈣血癥”“兒童”“Hyperparathyroidism”“Hypercalcemia”“Children”等為中、英文關鍵詞，計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)，檢索時限為自各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年12月。

2.2 納入與排除標準

納入標準：（1）甲狀旁腺功能亢進所致的高鈣血癥，年齡、性別、人種不限；（2）納入文獻類型可為指南、系統(tǒng)評價、綜述、隨機對照試驗（RCT）以及個案報道。排除標準：（1）排除非甲狀旁腺功能亢進所致高鈣血癥；（2）非中英文文獻；（3）重復發(fā)表的文獻。

2.3 檢索結果及質量評價

共納入相關文獻13篇[1-13]，其中2篇指南，采用AGREE Ⅱ評價分別為高、中質量；1篇Meta分析，采用AMSTAR 量表評價為中等質量；2篇病例系列報告，4篇病例報告以及4篇綜述，因無相應評價工具故未予評價。納入文獻基本情況和證據(jù)質量評價詳見表1。

該病在兒童屬罕見病，檢索的證據(jù)結果較少，指南及Meta分析均涉及成人和兒童，但主要針對診斷及外科治療，對于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進所致兒童高鈣血癥藥物治療缺乏前瞻性隨機對照研究，雖然普通綜述和病例系列報告等證據(jù)質量不高，但仍納入作為制訂治療方案的參考。

2.4 證據(jù)摘要與分析

1篇Meta分析納入了16項研究，包括原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的268例青少年和2 405例成年人，發(fā)現(xiàn)診斷原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的青少年血清鈣和尿鈣值與成人相比值更高（P<0.05），該研究結果顯示青少年血清鈣值為（3.2±0.1） mmol/L，成人為（2.8±0.0） mmol/L；青少年尿鈣值結果為（9.95±1.26） mmol/L ，成人為（7.15±0.56） mmol/L[3]，提示青少年甲狀旁腺功能亢進患者更容易發(fā)生高鈣血癥，需要積極治療。

2.4.1 甲狀旁腺切除術 對甲狀旁腺功能亢進所致高鈣血癥，血鈣控制在適宜范圍后，仍以外科治療（甲狀旁腺切除術）為主要治療手段[4]。1項回顧性研究[12]對12名接受了甲狀旁腺切除術的患兒進行隨訪，其中9名患兒術后出現(xiàn)低鈣血癥，但所有患兒均未出現(xiàn)持續(xù)性并發(fā)癥。另1項研究[13]對29名甲狀旁腺功能亢進兒童進行手術治療，其中包括6名復雜難治性甲狀旁腺功能亢進，7名家族遺傳性甲狀旁腺功能亢進以及16名散發(fā)癥狀的甲狀旁腺功能亢進患兒，6名復雜難治性甲狀旁腺功能亢進患兒中有5名均切除了4個甲狀旁腺，有暫時性的低鈣血癥，需要靜脈鈣劑補充治療；1名患兒切除了3.5個甲狀旁腺，短期內仍有輕度高鈣血癥，但對生活質量沒有影響。7名家族遺傳性甲狀旁腺功能亢進患兒中3名患兒均接受4個甲狀旁腺切除，該3名患兒均接受了鈣劑的補充，4名患兒接受3個甲狀旁腺切除，其中1名患兒于10個月后再次出現(xiàn)高鈣血癥，并再次準備手術治療。在剩余的16名有散發(fā)癥狀的兒童中，均接受部分甲狀旁腺的切除（1～3個），該部分患兒于術后均給予鈣劑短期補充，并在隨訪的2個月～10年內維持正常鈣水平，未再手術。手術中無大出血，術后無感染，未出現(xiàn)喉返神經相關問題，病死率為0。

美國內分泌外科協(xié)會（AAES）發(fā)布的《原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進的外科管理指南（2016）》[4]（以下簡稱AAES指南）建議對于所有有癥狀的甲狀旁腺功能亢進患者（以血鈣為主要參考指標）應進行甲狀旁腺切除，對于并發(fā)高鈣危象的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者，應及時給予藥物治療。中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會和中華醫(yī)學會內分泌分會代謝性骨病學發(fā)布的《原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥診療指南（2014）》[5]指出，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者如出現(xiàn)嚴重高鈣血癥甚至高鈣危象時需及時處理。對于不能手術或拒絕手術的患者可考慮藥物治療及長期隨訪。本例患兒新生兒期發(fā)病，血鈣控制差，暫無手術指征，因此選擇藥物降鈣治療是合理的。

2.4.2 藥物治療 ①擴容、促尿鈣排泄、減少腸道吸收。高鈣血癥時由于多尿、惡心、嘔吐引起的脫水非常多見，因此需首先使用生理鹽水補充細胞外液容量，糾正脫水，充分補液可使血鈣降低0.25～0.75 mmol/L；同時，也可增加腎小球鈣的濾過率及降低腎臟近、遠曲小管對鈉和鈣的重吸收，使尿鈣排泄增多[2]。大劑量糖皮質激素可減少鈣在腸道的吸收，減少骨質重吸收及鈣的釋放，降低患兒血鈣[6]。②降鈣素。 藥理劑量的降鈣素可增加腎臟鈣排泄，更重要的是干擾破骨細胞功能而減少骨吸收，以降低血清鈣濃度。Lietman SA等[7]推薦降鈣素皮下注射，劑量2～4 u/kg，q12 h，但同時指出降鈣素起效快，但療效較弱，并易產生耐受性，對于高鈣血癥危象者可及時使用，迅速降低血鈣。③雙磷酸鹽類。雙膦酸鹽類通過干擾破骨細胞介導的骨吸收而抑制鈣釋放，AAES指南[4]建議用于不能手術治療的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者。高鈣血癥患兒使用雙膦酸鹽類藥物能夠起到較好的降低血鈣作用，對于甲狀旁腺手術失敗的患兒仍可使用[8]。④擬鈣劑。目前只有1種擬鈣劑，即西那卡賽，該藥可以使不能進行甲狀旁腺切除術的有癥狀患者血清鈣濃度恢復正常，也可用于有顯著共存疾病的考慮行甲狀旁腺切除術的復雜患者，以確定降低血清鈣濃度的潛在益處。該藥物用于兒童的資料較少，但有個案報道[9-11]西那卡塞應用于兒童取得了較好的降低血鈣的效果且耐受性好。在Reh CM等[9]所報道的個案中，給予治療劑量為2 mg/（kg·d）。在Gannon AW等[10]所報道的個案中，給予患兒初始治療劑量為0.4 mg/（kg·d），維持劑量根據(jù)鈣離子濃度調整，最終劑量為9.6 mg/（kg·d）。在Fisher MM等[11]所報道的2例個案中，1例患兒初始治療劑量為3.7 mg/（kg·d），維持劑量根據(jù)鈣離子濃度調整為2.4～7.4 mg/（kg·d）；另1例患兒初始治療劑量為2 mg/（kg·d），維持劑量根據(jù)鈣離子濃度調整為在1.68～2.7 mg/（kg·d）。

2.4.3 透析 對于藥物治療無效或者不能應用上述藥物進行治療的高鈣血癥危象患兒，可考慮用低鈣或無鈣透析液進行腹膜透析或血液透析，可迅速降低患兒血鈣水平[5]。

經過循證檢索，甲狀旁腺功能亢進所致高鈣血癥患者應首選外科治療（甲狀旁腺切除術），對于不能手術及拒絕手術的患者，可考慮藥物治療，對于輕度的高鈣血癥患者可以調節(jié)飲食結構，密切隨診，必要時給予藥物治療；對于中重度高鈣血癥須盡快診斷并確定治療方案，包括擴容（生理鹽水補液）、促尿鈣排泄（糖皮質激素、降鈣素）、抑制骨的重吸收及減少腸道鈣吸收（降鈣素、雙磷酸鹽類藥物），擬鈣劑（西那卡塞）等藥物治療。而對于藥物治療無效的患者，則需要考慮行透析治療。

3 干預措施

3.1 治療方案

本例為1月齡女性患兒，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進所致高鈣血癥，暫無手術指征，據(jù)上述證據(jù)選擇的藥物治療方案為：（1）4月6日給予生理鹽水擴容、利尿及激素治療，氫化可的松初始劑量為10 mg/（kg·d），待患兒總鈣、離子鈣水平下降后，再逐漸減量。（2）患兒血鈣水平下降不理想，4月10日給予鮭魚降鈣素降低血鈣，由于降鈣素的鼻噴劑對于高鈣血癥療效不佳，該患兒在使用8日鮭魚降鈣素鼻噴劑后，4月18日改用注射用鮭魚降鈣素皮下注射，初始劑量為5 u/（kg·d），后根據(jù)患兒血鈣值變化調整劑量。（3）患兒血鈣值仍控制不理想，于4月21日加用帕米膦酸二鈉，初始劑量0.5 mg/（kg·d），4月28日患兒血鈣有明顯下降，停用鮭魚降鈣素，單用帕米膦酸二鈉并降低劑量為0.25 mg/（kg·d），5月2日患兒血鈣進行性升高，再次加用鮭魚降鈣素聯(lián)合治療，并調整帕米膦酸二鈉劑量至0.5 mg/（kg·d）。（4）患兒血鈣控制仍差，呈進行性增加，5月15日聯(lián)合使用小劑量擬鈣劑西那卡賽，初始劑量2 mg/（kg·d），逐漸增量致4.76 mg/（kg·d），西那卡塞治療35 d后，6月19日查血鈣水平控制好，離子鈣水平降低。

3.2 臨床效果

患兒入院治療75 d后，體質量增加2.75 kg，離子鈣水平從最高值4.86 mmol/L降至1.59 mmol/L，接近兒童離子鈣正常值水平，達到能夠耐受的程度，但患兒甲狀旁腺功能亢進值仍高；患兒從多器官功能衰竭到生命體征平穩(wěn)，治療效果比較滿意，仍建議待患兒年長時行甲狀旁腺切除術，患兒家屬表示考慮，暫時選擇繼續(xù)服用西那卡賽控制血鈣，給予4.5 mg/（kg·d），定期隨訪。患兒離子鈣濃度變化趨勢見圖1。

4 結語

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進所致高鈣血癥在兒童中較罕見，抑制骨吸收藥物用于兒童的適應證、用法用量及其安全性資料缺乏，存在超說明書用藥風險。藥師采用循證藥學方法，提出科學問題檢索分析證據(jù)，因患兒無手術指針，選擇藥物治療為主，首先給予患兒擴容、促尿鈣排泄，未取得明顯效果后，選擇抑制骨吸收及減少腸道鈣吸收藥物（降鈣素、雙磷酸鹽類藥物）并根據(jù)文獻資料選擇劑量，在治療中患兒總鈣、離子鈣水平有一過性下降，之后呈進行性升高，查閱資料后選擇擬鈣劑（西那卡塞）控制血鈣治療，并根據(jù)患兒個體化調整藥物劑量，最終患兒血鈣、離子鈣濃度降低，控制良好?；純涸谘C治療中無不良反應，藥師為制訂藥物方案和監(jiān)護計劃提供了證據(jù)，取得了比較滿意的治療效果。

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（收稿日期：2018-04-17 修回日期：2018-09-02）

（編輯：劉明偉）