尿激酶聯(lián)合氟尿嘧啶及順鉑在晚期腫瘤所致的癌性腹水中的療效觀察

湯巧云 洪鐵艷 楊培培

盆腹腔內(nèi)腫瘤晚期常出現(xiàn)癌性腹水, 治療效果差, 中位生存時(shí)間幾周至幾個(gè)月不等, 1 年生存率＜10%［1］。癌性腹水可形成粘連、分隔, 各種化療藥物刺激也易出現(xiàn)腹水分隔, 為治療帶來很大難度, 本院2015年3月～2018年2月在Ⅳ期晚期腫瘤所致的癌性腹水患者中采取尿激酶聯(lián)合氟尿嘧啶、順鉑的治療方案, 觀察療效, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2015年3月～2018年2月收治的晚期腫瘤患者10例作為研究對(duì)象, 其中男3例, 女7例；年齡26～81歲, 平均年齡57歲；均為惡性腫瘤Ⅳ期患者, 均導(dǎo)致癌性腹水；胃癌4例, 卵巢癌2例, 胰腺癌1例, 膽囊癌1例, 結(jié)腸癌1例, 乳腺癌1例；腹水性狀見表1。入本院前均經(jīng)各種全身化療及靶向治療, 部分患者經(jīng)過手術(shù)治療,均病情進(jìn)展來本院, 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分均為3分。因本院患者多為終末期腫瘤, 無合適的對(duì)照組, 故選取毛麗偉［2］所報(bào)道的《腹腔熱灌注化療對(duì)晚期胃癌患者外周血和腹水調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的影響及意義》中數(shù)據(jù)作為對(duì)照,為熱灌注組；本院10例晚期腫瘤所致的癌性腹水患者作為尿激酶組。

表1 10例晚期腫瘤患者癌性腹水性狀(n)

1.2 方法 尿激酶組患者入院后完善檢查, 行腹腔穿刺置管(用單腔中心靜脈導(dǎo)管, 在導(dǎo)管前3 cm、5 cm處不同方向開直徑約2 mm的側(cè)孔), 持續(xù)引流, 在2～3 d內(nèi)腹水排放完畢,用生理鹽水100 ml+尿激酶30萬U+氟尿嘧啶1.0 g+0.2%利多卡因5 ml+地塞米松5 mg+順鉑30 mg, 48～72 h腹腔內(nèi)灌注1次, 共4～5次, 灌注后封管。囑患者仰臥、俯臥、左側(cè)、右側(cè)臥位各15 min。在下次灌注前再次引流腹水, 如引流不暢注入20萬U尿激酶閉管4 h后再次引流。如患者病情好轉(zhuǎn),轉(zhuǎn)為或聯(lián)合全身化療, 結(jié)果不再計(jì)入本研究觀察指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者的臨床療效, 根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［3］：完全緩解(CR)：腹水消失并持續(xù)＞4周；部分緩解(PR)：腹水減少 ＞50% 并持續(xù)＞4周；穩(wěn)定(NC)：腹水減少≤50%或增加＜20%, 持續(xù)4周；無效(PD)：腹水增加≥20%, 癥狀加重?？傆行剩?CR+PR)/總例數(shù)×100%。采用美國(guó)癌癥研究所化療毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)［4］評(píng)價(jià)副作用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

熱灌注組患者總有效率為66.67%(32/48), 與尿激酶組的50.00%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。10例尿激酶組患者中發(fā)生腸梗阻3例, Ⅳ度骨髓抑制2例。見表3。

表2 兩組患者臨床療效比較(n, %)

表3 尿激酶組患者副作用發(fā)生情況(n)

3 討論

癌性腹水是由于腫瘤種植轉(zhuǎn)移到腹膜, 導(dǎo)致腹膜毛細(xì)血管通透性增高、淋巴管阻塞及回流障礙所致, 嚴(yán)重的可出現(xiàn)乳糜腹。各種盆腹腔惡性腫瘤在晚期均可出現(xiàn), 且由于腹膜-血漿屏障的存在以及腹膜癌紊亂的血供狀態(tài), 傳統(tǒng)的系統(tǒng)化療藥物均無法有效地滲透腹膜腔［5］, 用腹腔穿刺灌注化療可提高腹腔內(nèi)化療藥物濃度, 但一部分患者就診時(shí)即存在腹腔積液分隔, 引流困難；另一部分患者在經(jīng)過穿刺引流、灌注化療后大部分出現(xiàn)腹水粘連分隔, 藥物無法作用于整個(gè)腹腔,導(dǎo)致預(yù)期的局部灌注治療無法實(shí)行。

尿激酶能激活纖維蛋白溶酶原, 使其變成纖維蛋白溶酶,溶解纖維蛋白及組織碎片, 使纖維化性腹腔積液的小方隔及腹膜上的纖維蛋白溶解。尿激酶局部灌注治療用于結(jié)核性胸水［6］, 對(duì)于減輕粘連, 縮短療程起了很大的作用, 也有用于癌性胸水的治療［7］, 對(duì)于通暢引流, 提高療效也有肯定的作用。用于腹水的治療比較少, 趙衛(wèi)東等［8］報(bào)道的關(guān)于結(jié)核性腹膜炎腹腔灌注尿激酶療效分析中可以看出腹腔內(nèi)灌注尿激酶安全有效。

本研究所收集的患者均為晚期腫瘤, 經(jīng)常規(guī)的治療效果不佳, 一般情況差, ECOG評(píng)分為3分, 不能耐受全身化療,故予局部治療。1例患者膽囊癌伴大量腹水, 腹水為滲出液,但腹水中腫瘤細(xì)胞未找到(經(jīng)濟(jì)原因, 只送檢了1次), 其余患者均腹水找到癌細(xì)胞, 癌性腹水診斷明確。

從療效上看, 2例乳糜腹的患者均進(jìn)展, 腹水性狀有所轉(zhuǎn)變, 1例(橫結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā))由咖啡色乳糜狀轉(zhuǎn)為黃色乳糜狀, 另外1例(胰腺癌肝轉(zhuǎn)移)黃色乳糜較前變淡, 但腹水的量無減少, 復(fù)查的腫瘤指標(biāo)明顯升高, 無法進(jìn)行進(jìn)一步化療, 患者自出現(xiàn)乳糜腹后生存期分別為5個(gè)月及1個(gè)月。乳糜腹的出現(xiàn)與腫瘤侵犯大的淋巴管有關(guān), 可能為乳糜池, 導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)情況更差, 生存期更短。另外1例進(jìn)展, 為81歲的膽囊癌患者, 乳糜腹的患者預(yù)后更差。從腹水引流情況看患者腹水性狀改變首先出現(xiàn), 局部化療有效的患者灌注化療2～3次即可發(fā)現(xiàn)腹水引流量變少。本研究中患者經(jīng)治療后腹水顏色均有變淡, 但僅引流量變少的患者達(dá)CR或PR, 說明腹水量的變化對(duì)于是否化療有效更有預(yù)測(cè)作用。本研究中患者予腹腔熱灌注化療患者比較, 療效無明顯差別, 一方面可能與本院入組患者生活質(zhì)量評(píng)分更差有關(guān)。

副作用方面, 一般認(rèn)為局部灌注化療副作用小, 但在本研究的3例患者中出現(xiàn)腸梗阻加重(本身即存在不全梗阻),2例Ⅳ度骨髓抑制, 予升白治療及禁食、生長(zhǎng)抑素治療后好轉(zhuǎn), 此3例患者1例CR, 2例PR。一方面說明腹膜的吸收能力比較強(qiáng), 另外說明用尿激酶后患者腹膜表面的纖維素被分解利于腫瘤藥物的吸收。 副作用的出現(xiàn)與藥物的實(shí)際吸收量有關(guān)。并且有患者出現(xiàn)灌注化療后引流不暢, 予再次單用尿激酶20～30萬U后即可引流通暢, 說明癌性腹水中易出現(xiàn)纖維素的聚集。

通常文獻(xiàn)報(bào)道的腹腔灌注會(huì)用1000～2000 ml左右鹽水將藥物帶入, 本研究中用水量比較小, 考慮到盡管已經(jīng)通暢引流, 但患者腹腔內(nèi)仍存在殘留的腹水, 且尿激酶稀釋后濃度降低不利于降解纖維素?；颊邿o腹膜刺激癥狀出現(xiàn), 可能與灌注化療同時(shí)用利多卡因以及地塞米松有關(guān), 減輕局部刺激且腹腔臟器活動(dòng)度小。作者曾經(jīng)給癌性心包積液患者心包內(nèi)灌注20萬U尿激酶, 約1 h但患者出現(xiàn)明顯心前區(qū)疼痛,開放引流后疼痛好轉(zhuǎn)?？紤]是否出現(xiàn)腹膜刺激還與單位面積內(nèi)的尿激酶量有關(guān)。

晚期腫瘤的治療比較棘手, 仍依賴更多新藥的應(yīng)用及精準(zhǔn)治療, 費(fèi)用高, 一些藥國(guó)內(nèi)無法獲得。癌性腹水是晚期腫瘤常見的并發(fā)癥, 近些年的報(bào)道用卡妥索單抗、阿帕替尼有一定的療效, 但經(jīng)濟(jì)壓力較大, 氟尿嘧啶、順鉑作為基礎(chǔ)的化療藥在晚期腫瘤中仍可應(yīng)用, 聯(lián)合用尿激酶本研究中50.00%有效, 費(fèi)用低, 但因本研究中病例數(shù)較少, 真正的有效率還需要更多的臨床病例驗(yàn)證。但晚期腫瘤患者一般情況差, 不一定能耐受局部治療, 患者的依從性也差, 更晚期的患者會(huì)出現(xiàn)腹水嚴(yán)重分隔呈蜂窩樣, 無法進(jìn)行局部治療, 則喪失了最后治療的機(jī)會(huì), 選擇患者難度大。

綜上所述, 尿激酶聯(lián)合氟尿嘧啶、順鉑在治療晚期腫瘤所致的癌性腹水中有效率高, 副反應(yīng)可耐受, 費(fèi)用低, 可以作為晚期腫瘤所致的癌性腹水患者的治療選擇方案之一。尿激酶與化療藥物聯(lián)用是否有協(xié)同作用, 仍需大樣本進(jìn)一步研究。