托伐普坦和大劑量呋塞米治療頑固性心力衰竭的療效對(duì)比

蔣文龍，谷凌云，鄭若龍

（江陰市人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 無錫 214400）

充血性心力衰竭（CHF）為心內(nèi)科治療的重點(diǎn)，隨著近來藥物治療的不斷進(jìn)展，該病的治療效果較前明顯好轉(zhuǎn)。然而，部分患者即使經(jīng)傳統(tǒng)的洋地黃，利尿劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，β受體阻滯劑的聯(lián)合治療，心功能仍難以糾正，我們稱之為頑固性心力衰竭。盡管隨著近年來心臟再同步化治療、左室輔助裝置、心臟移植等非藥物治療方法的不斷創(chuàng)新，頑固性心力衰竭的預(yù)后較前明顯改善[1]，但是對(duì)絕大多數(shù)不具備非藥物治療條件的患者，治療仍然極為棘手。目前，限鹽和強(qiáng)有力的利尿劑減輕水鈉潴留仍是治療頑固性心力衰竭的有效方法，我科在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用托伐普坦，對(duì)頑固性心力衰竭取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2014年12月～2017年12月在東南大學(xué)附屬江陰醫(yī)院的門診或住院病人，所有患者經(jīng)呋塞米利尿，常規(guī)洋地黃，硝酸酯類，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，β受體阻滯劑等負(fù)荷治療一周到四周，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)仍為Ⅲ-Ⅳ級(jí)且伴有水鈉潴留表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為少尿，體重增加，呼吸困難等。排除心臟瓣膜病，心包疾病，嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重肺功能不全，接近或診斷為高鈉血癥（＞145 mmol/L）的患者。

1.2 方法

患者入選后，隨機(jī)分為兩組，第一組為托伐普坦治療組，第二組為呋塞米組；入組后由有兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的心內(nèi)科臨床醫(yī)生收集患者的基本資料，如年齡，性別，體重，血壓，心率等，由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的心超室醫(yī)生測量患者的心射血分?jǐn)?shù)（Simpson法），同時(shí)測量開始用藥前的24小時(shí)尿量，和基礎(chǔ)體重。同時(shí)測量患者用藥前的腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平，電解質(zhì)和腎功能水平等。

所有患者的常規(guī)治療均依據(jù)2014年中國慢性心衰治療指南進(jìn)行，托伐普坦組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，給予托伐普坦15 mg/日*5天，呋塞米組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，每日給予呋塞米100～200 mg，以10～40 mg/H微量泵入。

治療結(jié)束后對(duì)患者的一般情況，如體重，血壓，心率，射血分?jǐn)?shù)，BNP，電解質(zhì)，腎功能等進(jìn)行復(fù)測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)分析軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后的兩兩比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)。對(duì)所有分析，P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 患者隨機(jī)化分組后基本資料

共入選病例48例，男28例，女20例。年齡45～78歲，平均63.3歲。聯(lián)合治療組和呋塞米組各50%。其中擴(kuò)張性心肌病24例、缺血性心臟病20例、高血壓性心臟病4例，隨機(jī)化分組后患者的基本資料如下，組與組之間P值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

2.2 患者治療前后資料比較

經(jīng)過治療，托伐普坦組BNP，NYHA分級(jí)改善一級(jí)及以上的例數(shù)，胸腔積液，頸靜脈怒張，下肢浮腫和肝臟腫大例數(shù)均較呋塞米組明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），射血分?jǐn)?shù)兩者之間無明顯差異組；差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 入選時(shí)患者基本資料（ ±s）

表1 入選時(shí)患者基本資料（ ±s）

例數(shù)（n）性別（女/男）年齡（歲）病因（n） NYHA（分級(jí)）BNP（pg/mL）射血分?jǐn)?shù)（%）體重（Kg）胸腔積液下肢浮腫頸靜脈怒張肝臟腫大擴(kuò)張性心肌病缺血性心肌病高血壓心臟病托伐普坦組 24 10/14 64.2±15.3 12 10 2 8/16 2320±453 38.5±5.3 58.3±11.2 12 24 21 10呋塞米組 24 10/14 62.5±16.7 12 10 2 18/8 2257±391 37.2±5.7 60.1±14.5 14 24 19 8

表2 兩組患者治療后比較（ ±s）

表2 兩組患者治療后比較（ ±s）

注：*P＜0.05

NYHA分級(jí)改善（n） BNP（pg/mL） 射血分?jǐn)?shù) 體重（Kg） 胸腔積液 下肢浮腫 頸靜脈怒張 肝臟腫大托伐普坦組 14 1383±389 40.8±6.1 52.4±11.2 2 5 10 5呋塞米組 5* 1843±457* 36.7±6.2 58.1±9.3* 8* 17* 15* 8*

3 討 論

臨床上經(jīng)常會(huì)遇到這樣的問題：在長期使用利尿劑治療心力衰竭患者的過程中，隨著藥物劑量的增加和病程的延長，利尿效果會(huì)越來越差。這種現(xiàn)象就是我們常說的利尿劑抵抗[2]。這時(shí)，通常的方法是增加傳統(tǒng)利尿劑呋塞米劑量，或補(bǔ)充血漿蛋白提高膠體滲透壓等。盡管如此，仍有部分患者治療效果欠佳。新型利尿劑托伐普坦，為精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，給治療帶來新的靶點(diǎn)。針對(duì)頑固性心力衰竭的QUEST研究指出，在使用常規(guī)利尿劑后仍有體液潴留的穩(wěn)定性心衰患者加用托伐普坦，效果確切，安全性高。劑量為每日15 mg，連續(xù)1個(gè)星期后?；颊叩臄z水量和排尿量均增加，最終為負(fù)平衡，托伐普坦對(duì)頸靜脈怒張和肝腫大均有顯著性改善。本研究證實(shí)，傳統(tǒng)藥物治療欠佳時(shí)，托伐普坦的療效優(yōu)于大劑量呋塞米持續(xù)靜滴，患者體重下降、肝臟腫大，頸靜脈怒張，胸腔積液，下肢浮腫等充血性癥狀的明顯改善，差異有顯著性；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。紐約心功能分級(jí)，BNP等也有明顯改善，此和QUEST實(shí)驗(yàn)報(bào)道一致[3]。

托伐普坦的副作用主要有，口干，肝功能異常，腎功能異常，高鈉血癥等?？诟墒抢騽┦褂煤蟮某Ｒ姼狈磻?yīng)。據(jù)我們臨床觀察，托伐普坦的口干發(fā)生率未高于大劑量的呋塞米。在托伐普坦治療多囊腎的TEMPO試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)氨酶異常的患者占4.4%[4]，在QUEST研究中，轉(zhuǎn)氨酶異常發(fā)生率小于1%，分析原因可能是TEMPO研究中托伐普坦是用量為每日60～120 mg有關(guān)。我們心衰常規(guī)用量是7.5～15 mg/日，在此用量下托伐普坦發(fā)生在轉(zhuǎn)氨酶升高的可能較小。在QUEST研究中，腎功能不全的發(fā)生率約為2%，在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中指出，只有不到1%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能障礙。托伐普坦引起腎功能不全的可能性未高于傳統(tǒng)利尿劑。高鈉血癥有時(shí)可引起嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，雖屬罕見，但需要密切關(guān)注，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，目前建議治療前血鈉控制在142 mmol/L以下，同時(shí)治療是密切監(jiān)測電解質(zhì)。

總之，口服托伐普坦治療頑固性心力衰竭，可顯著改善患者的臨床癥狀和體征，且安全可靠，值得臨床應(yīng)用推廣。